TSL2109-kapslar hos patienter med avancerad solid tumör: Säkerhet, tolerabilitet, PK och preliminär effekt
Multicentrum, doseskalering & dosexpansion, enarms, öppen etikett fas I-studie: Säkerhet, tolerabilitet, PK och preliminär antitumöreffekt av TSL2109-kapslar hos patienter med avancerad solid tumör
TSL2109 är en ny CDK4/6-DYRK2 dual-target-hämmare utvecklad av Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd. för behandling av solida tumörer. Prekliniska studier bekräftar dess selektiva inriktning på CDK4/6 och DYRK2, en eukaryot CMGC-familjekinas.
I palbociclib-resistenta cellinjer nedreglerar TSL2109 cellcykel-relaterade proteiner och DYRK2-vägens ribosomsyntesregulatorer (RRS1, CDK2), och uppreglerar p53, vilket utövar synergistiska antitumöreffekter och övervinner resistens mot enzalutamid och palbociclib.
Som en småmolekylär hämmare med nya mål, struktur och mekanism blockerar TSL2109 tumörcellcykelns progression oberoende av hormonell signalering. Prekliniska studier visar att den övervinner AR-hämmarresistens, vilket möter otillfredsställda behov för prostatacancerpatienter som fortskrider efter AR-hämmarbehandling. Den minskar också CDK2-aktivitet och blockerar CDK4/6-kompensatoriska mekanismer, vilket vänder resistens mot CDK4/6-hämmare och ger ett nytt alternativ för HR+/HER2- avancerad bröstcancerpatienter.
Deltagare Dosupptrappningsfas: Patienter med avancerad solid tumör, med prioritering av metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) och HR+/HER2- avancerad bröstcancer.
Dosexpansionsfas:
Kohort A/C: mCRPC; Kohort B/D: HR+/HER2- avancerad bröstcancer. Behandlingsregimer C0-cykel (3 dagar): Enkel oral dos på dag 1 morgon under fasta, följt av 72-timmars observation.
C1-cykel (28 dagar): Daglig fastande oral dosering (QD) i 3 veckor, sedan 1 veckas vila. Deltagare kan fortsätta behandling om ingen DLT och potentiell klinisk fördel.
Dosupptrappning till en förutbestämd tolererbar nivå tillåts enligt forskare-sponsoravtal om väl tolererad och sannolikt fördelaktig. Behandlingen fortsätter tills sjukdomsframsteg, otålig toxicitet eller ny antitumörterapi. Dosexpansionsfasen använder samma regimen som C1.
Missad dos: Kompensera inom 8 timmar; hoppa över om fördröjd över 8 timmar. Anmärkningar: När MTD bestäms kommer deltagare som doserats över MTD att justeras till MTD. Alla doser administreras oralt under fastande förhållanden.
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
TSL2109 är en ny dubbelmålsinhibitor av Cyklinberoende Kinas 4/6-Dubbelspecificitet tyrosin-(Y)-fosforylering Reglerad Kinas 2 (CDK4/6-DYRK2) utvecklad av Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd., avsedd för behandling av solida tumörer. Prekliniska studier har visat att TSL2109 selektivt riktar in sig på CDK4/6 och DYRK2, där DYRK2 (Dubbelspecificitet tyrosin-fosforylering reglerad kinas 2) tillhör CMGC-familjen i det eukaryota kinomet. In vitro-behandling av palbociclib-resistenta cellinjer med TSL2109 inducerade nedreglering av cellcykelrelaterade proteiner och nedströms ribosomsyntesreglerande proteiner i DYRK2-signaleringens väg, inklusive Regulator of Ribosome Synthesis 1 (RRS1) och Rekombinant Cyklinberoende Kinas 2 (CDK2), samtidigt som Rekombinant Tumörprotein P53 (p53) uppreglerades, vilket utövar synergistiska antitumöreffekter och övervinner resistens mot enzalutamid och palbociclib. Denna produkt är en selektiv småmolekylinhibitor av DYRK2 och CDK4/6 baserad på nya antikancermål, ny kemisk struktur och ny verkningsmekanism.
Selektiv inhibering av DYRK2 och CDK4/6 kan blockera tumörcellcykelns progression oberoende av hormonella signalvägar. In vitro- och in vivo-djurförsök har visat lovande effektivitet för att övervinna resistens mot androgenreceptor (AR)-hämmare, vilket adresserar det otillfredsställda kliniska behovet för prostatacancerpatienter som har progresserat efter AR-hämmarbearbetning. För det andra kan selektiv inhibering av DYRK2 minska CDK2-aktivitet och blockera CDK4/6-kompensatoriska mekanismer, med in vitro- och in vivo-djurförsök som visar effektivitet för att övervinna resistens mot CDK4/6-hämmare. Detta adresserar behandlingsutmaningen för patienter med HR+/HER2- avancerad bröstcancer som har progresserat efter CDK4/6-hämmarbearbetning, vilket ger ett nytt terapeutiskt alternativ för HR+/HER2- bröstcancerpatienter.
Deltagare:
Dosupptrappningsfas: Patienter med avancerade solida tumörer, med prioritet för dem med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) och HR+/HER2- avancerad bröstcancer.
Dosexpansionsfas:
Kohort A och/eller Kohort C: Metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) Kohort B och/eller Kohort D: HR+/HER2- avancerad bröstcancer C0 Behandlingscykel (3 dagar): Oral administrering på morgonen dag 1 under fastande förhållanden, följt av 72-timmars observation.
C1 Behandlingscykel (28 dagar): Multipla doser administrerade under fastande förhållanden, med daglig dosering (QD) i 3 veckor följt av en 1-veckas behandlingsfri intervall. Om ingen dosbegränsande toxicitet (DLT) uppstår under DLT-observationsperioden och utredaren bedömer att fortsatt behandling kan ge nytta, kan deltagaren fortsätta att få studibehandling.
Under efterföljande behandling, om utredaren bedömer baserat på tillgängliga säkerhets- och effektivitetsdata att ökad dos kan förbättra potentiell nytta för deltagaren, och deltagaren har visat god tolerabilitet, kan dosnivån höjas till en tidigare etablerad tolerabel dos efter diskussion mellan utredaren och sponsor. Behandling kan fortsätta tills sjukdomsprogression, outhärdlig toxicitet eller initiering av ny antitumörterapi.
Dosexpansionsfas: Samma dosregim som C1. Missad dos: Upphämtningsdosering är tillåten inom 8 timmar; om mer än 8 timmar har förflutit ska den missade dosen hoppas över.
Anteckningar:
Deltagare tidigare inkluderade på dosnivåer över den maximala tolererade dosen (MTD) kommer att ha sina efterföljande doser justerade till MTD-dosnivån när MTD är etablerad. Administreras oralt under fastande förhållanden.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Rui Liu
- Telefonnummer: 00-86-022-86343626
- E-post: liurui383@taslypharma.com
Studieorter
-
-
Shanghai Municipality
-
Shanghai, Shanghai Municipality, Kina, 200003
- Rekrytering
- Shanghai Gaobo Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
-
Kontakt:
- Jin Li, Doctor
- Telefonnummer: 00-86-021-60571205
- E-post: lijin@csco.org.cn
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder ≥18 år.
- Histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade solida tumörer, med misslyckande av tidigare standardterapi, ingen tillgänglig standardterapi, eller för närvarande olämpliga för standardterapi, och inte lämpliga för kirurgi eller strålbehandling med kurativt syfte. Prioritet kommer att ges till patienter med metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) och HR+/HER2- avancerad bröstcancer.
- (Dosupptrappningsfas) Minst en utvärderbar eller mätbar tumörlesion enligt RECIST version 1.1; (Dosexpansionsfas) Minst en mätbar tumörlesion enligt RECIST version 1.1 (tumörlesioner belägna i tidigare bestrålningsfält eller andra lokalt behandlade områden kvalificerar generellt inte som mätbara lesioner om det inte finns tydlig progression eller kvarstående sjukdom tre månader efter strålbehandling).
- Förväntad livslängd ≥3 månader.
- ECOG prestationsstatus 0 till 1.
Metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC):
Kastrationsstatus vid screening: (1) För närvarande undergående androgen depriveringsbehandling (ADT) med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonist/antagonist eller tidigare bilaterell orkiektomi. (2) Serum total testosteron ≤1.7 nmol/L (50 ng/dL) vid screening. Dessutom, progression dokumenterad av ett eller flera av följande tre kriterier: ① PSA-progression definierad som PSA >1 ng/mL med två på varandra följande ökningar >50% från baslinje med minst 1 veckas mellanrum; ② Mjukdelssjukdomsprogression enligt RECIST 1.1; ③ Bensjukdomsprogression enligt PCWG3, definierad som två eller fler nya benlesioner på skelettscintigrafi. Prioritet kommer att ges till slutlinjepatienter som har fått tidigare androgenreceptorhämmare och har fått cellgifter eller är cellgiftsintoleranta eller vägrar cellgiftsbehandling.
HR+/HER2- bröstcancer:
① Histologiskt eller cytologiskt bekräftad HR-positiv, HER2-negativ bröstcancer (bestämt från den senaste tumörprovet [primär eller metastaserad] med histologisk bekräftelse av HR+/HER2- status. För att uppfylla HR+ sjukdomskrav måste bröstcancer uttrycka östrogenreceptor [ER], med eller utan progesteronreceptor samuttryck), lokalt avancerad eller återkommande/metastaserad bröstcancer hos kvinnliga patienter. ② Tidigare exponering för CDK4/6-hämmare (t.ex. abemaciclib, palbociclib, etc.).
Exklusionskriterier:
- Kliniskt symptomatiska centrala nervsystemets (CNS) metastaser eller leptomeningealmetastaser, eller annat bevis som indikerar okontrollerade CNS- eller leptomeningealmetastaser, bedömt av undersökaren som olämpliga för inkludering.
- Diagnos av annan invasiv malignitet inom de senaste 2 åren, förutom radikalt behandlad icke-melanom hudcancer eller ytlig urothelialcancer, kutana basalceller eller skivepitelcancer, ytlig blåscancer, prostata carcinoma in situ, papillär sköldkörtelcancer, cervix carcinoma in situ, eller bröst carcinoma in situ.
- Kliniskt signifikant gastrointestinal dysfunktion som kan påverka läkemedelsintag, transport eller absorption, såsom oförmåga att ta orala läkemedel, okontrollerad illamående eller kräkningar, tidigare omfattande gastrointestinal resektion, olöst återkommande diarré, obehandlade magbesvär som kräver långvarig protonpumpshämmare, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, tarmobstruktion, etc.
- Bildtagning (CT eller MRI) som visar tumörinvasion av stora blodkärl (t.ex. aorta, lungartärer/venor, vena cava, etc.) med bedömd blödningsrisk.
- Interstitiell lungsjukdom, pneumonit eller lungfibros, bedömt av undersökaren som olämpligt för inkludering.
- Tidigare djup ventrombos.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Experimentell arm/Grupp: TSL2109-kapslar
Dosgrupp 1: 50mg, 1 försöksperson Dos 2: 100mg, 1 försöksperson Dos 3: 200mg, 3-9 försökspersoner Dos 4: 300mg, 3-9 försökspersoner Dos 5: 400mg, 3-9 försökspersoner Dos 6: 500mg, 3-9 försökspersoner
|
Dosering och administration: Oral administration på fastande mage, en gång dagligen. Behandlingslängd: Multipel dosering, där varje behandlingscykel består av 28 dagar.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Tolerabilitetsbedömning
Tidsram: Inom 31 dagar efter dosering
|
bestämma den dosbegränsande toxiciteten (DLT)
|
Inom 31 dagar efter dosering
|
|
Tolerabilitetsbedömning
Tidsram: Inom 31 dagar efter dosering
|
maximalt tolererade dos (MTD) (om erhållbar)
|
Inom 31 dagar efter dosering
|
|
Bedömning av tolerabilitet
Tidsram: Inom 31 dagar efter dosering
|
den rekommenderade fas II-dosen (RP2D)
|
Inom 31 dagar efter dosering
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Koncentration av läkemedel 2109 i deltagarens blod
Tidsram: Inom 31 dagar efter dosering
|
Cmax
|
Inom 31 dagar efter dosering
|
|
Läkemedelskoncentrationen av 2109 i deltagarens blod
Tidsram: Inom 31 dagar efter dosering
|
Tmax
|
Inom 31 dagar efter dosering
|
|
Koncentrationen av läkemedlet 2109 i deltagarblod
Tidsram: Inom 31 dagar efter dosering
|
t1/2
|
Inom 31 dagar efter dosering
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Jin Li, Doctor, Shanghai Gobroad Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
- Studiestol: Shu K Qin, Doctor, Nanjing Tianyinshan Hospital
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Andra studie-ID-nummer
- TSL-CM-2109-I
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .