Capsules TSL2109 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées : Sécurité, Tolérance, Pharmacocinétique et Efficacité Préliminaire
Essai de Phase I multicentrique, d'escalade de dose et d'expansion de dose, à bras unique, ouvert : Sécurité, tolérabilité, pharmacocinétique et efficacité antitumorale préliminaire des gélules TSL2109 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées
TSL2109 est un nouvel inhibiteur à double cible CDK4/6-DYRK2 développé par Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd. pour le traitement des tumeurs solides. Les études précliniques confirment son ciblage sélectif de CDK4/6 et DYRK2, une kinase de la famille CMGC eucaryote.
Dans les lignées cellulaires résistantes au palbociclib, TSL2109 régule à la baisse les protéines liées au cycle cellulaire et les régulateurs de synthèse ribosomique de la voie DYRK2 (RRS1, CDK2), et régule à la hausse p53, exerçant ainsi des effets antitumoraux synergiques et surmontant la résistance à l'enzalutamide et au palbociclib.
En tant qu'inhibiteur à petites molécules avec de nouvelles cibles, structure et mécanisme, TSL2109 bloque la progression du cycle cellulaire des tumeurs indépendamment de la signalisation hormonale. Les études précliniques montrent qu'il surmonte la résistance aux inhibiteurs des récepteurs aux androgènes (AR), répondant aux besoins non satisfaits des patients atteints de cancer de la prostate progressant après un traitement par inhibiteur d'AR. Il réduit également l'activité de CDK2 et bloque les mécanismes compensatoires de CDK4/6, inversant la résistance aux inhibiteurs de CDK4/6, offrant ainsi une nouvelle option pour les patients atteints de cancer du sein avancé HR+/HER2-.
Participants Phase d'Escalade de Dose : Patients atteints de tumeurs solides avancées, priorisant le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) et le cancer du sein avancé HR+/HER2-.
Phase d'Expansion de Dose :
Cohorte A/C : mCRPC ; Cohorte B/D : cancer du sein avancé HR+/HER2-. Régimes de Traitement Cycle C0 (3 jours) : Dose orale unique le matin du Jour 1 à jeun, suivie d'une observation de 72 heures.
Cycle C1 (28 jours) : Administration orale quotidienne à jeun (QD) pendant 3 semaines, puis repos d'une semaine. Les participants peuvent continuer le traitement s'il n'y a pas de dose limitante toxique (DLT) et un bénéfice clinique potentiel.
L'escalade de dose jusqu'à un niveau tolérable préétabli est autorisée selon l'accord investigateur-promoteur si bien tolérée et probablement bénéfique. Le traitement continue jusqu'à progression de la maladie, toxicité intolérable ou nouvelle thérapie antitumorale. La Phase d'Expansion de Dose utilise le même régime que C1.
Dose Oubliée : Rattrapage dans les 8 heures ; sauter si retardé de plus de 8 heures. Notes : Une fois la dose maximale tolérée (MTD) déterminée, les participants ayant reçu une dose supérieure à la MTD seront ajustés à la MTD. Toutes les doses sont administrées par voie orale dans des conditions de jeûne.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
TSL2109 est un nouvel inhibiteur à double cible des kinases dépendantes des cyclines 4/6 et de la kinase régulée par phosphorylation de la tyrosine à double spécificité 2 (CDK4/6-DYRK2), développé par Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd., destiné au traitement des tumeurs solides. Les études précliniques ont démontré que TSL2109 cible sélectivement CDK4/6 et DYRK2, où DYRK2 (kinase régulée par phosphorylation de la tyrosine à double spécificité 2) appartient à la famille CMGC du kinome eucaryote. Le traitement in vitro de lignées cellulaires résistantes au palbociclib avec TSL2109 a induit une régulation à la baisse des protéines liées au cycle cellulaire et des protéines régulatrices de la synthèse ribosomique en aval de la voie de signalisation DYRK2, y compris le régulateur de la synthèse des ribosomes 1 (RRS1) et la kinase dépendante des cyclines 2 recombinante (CDK2), tout en régulant à la hausse la protéine tumorale p53 recombinante (p53), exerçant ainsi des effets antitumoraux synergiques et surmontant la résistance à l'enzalutamide et au palbociclib. Ce produit est un inhibiteur sélectif de petites molécules de DYRK2 et CDK4/6 basé sur de nouvelles cibles anticancéreuses, une nouvelle structure chimique et un nouveau mécanisme d'action.
L'inhibition sélective de DYRK2 et CDK4/6 peut bloquer la progression du cycle cellulaire des tumeurs indépendamment des voies de signalisation hormonales. Les expériences animales in vitro et in vivo ont démontré une efficacité prometteuse pour surmonter la résistance aux inhibiteurs du récepteur aux androgènes (AR), répondant au besoin clinique non satisfait des patients atteints d'un cancer de la prostate ayant progressé après un traitement par inhibiteur de l'AR. Deuxièmement, l'inhibition sélective de DYRK2 peut réduire l'activité de CDK2 et bloquer les mécanismes compensatoires de CDK4/6, avec des expériences animales in vitro et in vivo montrant une efficacité pour surmonter la résistance aux inhibiteurs de CDK4/6. Cela répond au défi thérapeutique pour les patients atteints d'un cancer du sein avancé HR+/HER2- ayant progressé après un traitement par inhibiteur de CDK4/6, offrant une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints d'un cancer du sein HR+/HER2-.
Participants :
Phase d'escalade de dose : Patients atteints de tumeurs solides avancées, avec priorité donnée à ceux atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) et d'un cancer du sein avancé HR+/HER2-.
Phase d'expansion de dose :
Cohorte A et/ou Cohorte C : Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) Cohorte B et/ou Cohorte D : Cancer du sein avancé HR+/HER2- Cycle de traitement C0 (3 jours) : Administration orale le matin du jour 1 à jeun, suivie d'une observation de 72 heures.
Cycle de traitement C1 (28 jours) : Administrations multiples à jeun, avec une dose quotidienne (QD) pendant 3 semaines suivie d'un intervalle sans traitement d'une semaine. Si aucune toxicité limitant la dose (DLT) ne survient pendant la période d'observation de la DLT et que l'investigateur détermine qu'un traitement continu peut apporter un bénéfice, le participant peut continuer à recevoir le traitement de l'étude.
Pendant le traitement ultérieur, si l'investigateur détermine, sur la base des données de sécurité et d'efficacité disponibles, qu'une augmentation de la dose peut améliorer le bénéfice potentiel pour le participant, et que le participant a démontré une bonne tolérance, le niveau de dose peut être augmenté à une dose tolérable précédemment établie après discussion entre l'investigateur et le promoteur. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à progression de la maladie, toxicité intolérable ou initiation d'une nouvelle thérapie antitumorale.
Phase d'expansion de dose : Le même schéma posologique que C1. Dose manquée : Une dose de rattrapage est autorisée dans les 8 heures ; si plus de 8 heures se sont écoulées, la dose manquée doit être sautée.
Notes :
Les participants précédemment inscrits à des niveaux de dose supérieurs à la dose maximale tolérée (MTD) verront leurs doses ultérieures ajustées au niveau de dose de la MTD une fois celle-ci établie.
Administré par voie orale à jeun.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Rui Liu
- Numéro de téléphone: 00-86-022-86343626
- E-mail: liurui383@taslypharma.com
Lieux d'étude
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Shanghai Municipality
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Shanghai, Shanghai Municipality, Chine, 200003
- Recrutement
- Shanghai Gaobo Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
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Contact:
- Jin Li, Doctor
- Numéro de téléphone: 00-86-021-60571205
- E-mail: lijin@csco.org.cn
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Âge ≥18 ans.
- Tumeurs solides avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement, avec échec d'une thérapie standard antérieure, ou aucune thérapie standard disponible, ou actuellement inadaptées à une thérapie standard, et non éligibles à une chirurgie ou radiothérapie à visée curative. La priorité sera donnée aux patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) et d'un cancer du sein avancé HR+/HER2-.
- (Phase d'escalade de dose) Au moins une lésion tumorale évaluable ou mesurable selon RECIST version 1.1 ; (Phase d'expansion de dose) Au moins une lésion tumorale mesurable selon RECIST version 1.1 (les lésions tumorales situées dans des champs d'irradiation antérieurs ou d'autres sites traités localement ne sont généralement pas considérées comme des lésions mesurables, sauf s'il y a une progression claire ou une persistance trois mois après la radiothérapie).
- Espérance de vie ≥3 mois.
- Score de performance ECOG de 0 à 1.
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) :
Statut de castration au dépistage : (1) Actuellement sous traitement par privation androgénique (ADT) avec agoniste/antagoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (LHRH) ou antécédent d'orchidectomie bilatérale. (2) Testostérone totale sérique ≤1,7 nmol/L (50 ng/dL) au dépistage. De plus, progression documentée par un ou plusieurs des trois critères suivants : ① Progression du PSA définie comme un PSA >1 ng/mL avec deux augmentations consécutives >50 % par rapport à la valeur initiale, à au moins une semaine d'intervalle ; ② Progression de la maladie des tissus mous selon RECIST 1.1 ; ③ Progression de la maladie osseuse selon PCWG3, définie par deux nouvelles lésions osseuses ou plus à la scintigraphie osseuse. La priorité sera donnée aux patients en fin de ligne ayant reçu des inhibiteurs du récepteur aux androgènes et ayant reçu une chimiothérapie ou étant intolérants à la chimiothérapie ou refusant la chimiothérapie.
Cancer du sein HR+/HER2- :
① Cancer du sein HR-positif, HER2-négatif confirmé histologiquement ou cytologiquement (déterminé à partir de l'échantillon tumoral le plus récent [primaire ou métastatique] avec confirmation histologique du statut HR+/HER2-). Pour répondre aux exigences de la maladie HR+, le cancer du sein doit exprimer le récepteur aux œstrogènes [ER], avec ou sans co-expression du récepteur à la progestérone), cancer du sein localement avancé ou récurrent/métastatique chez des patientes. ② Exposition antérieure à des inhibiteurs de CDK4/6 (par exemple, abémaciclib, palbociclib, etc.).
Critères d'exclusion :
- Métastases du système nerveux central (SNC) cliniquement symptomatiques ou métastases leptoméningées, ou autre preuve indiquant des métastases du SNC ou leptoméningées non contrôlées, jugées par l'investigateur comme inadaptées à l'inclusion.
- Diagnostic d'une autre tumeur maligne invasive au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanomateux traité radicalement ou d'un carcinome urothélial superficiel, d'un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire cutané, d'un cancer de la vessie superficiel, d'un carcinome in situ de la prostate, d'un carcinome papillaire de la thyroïde, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un carcinome in situ du sein.
- Dysfonction gastro-intestinale cliniquement significative pouvant affecter l'ingestion, le transport ou l'absorption du médicament, telle qu'une incapacité à prendre des médicaments par voie orale, des nausées ou vomissements incontrôlés, des antécédents de résection gastro-intestinale étendue, une diarrhée récurrente non résolue, des affections gastriques non traitées nécessitant un traitement prolongé par inhibiteur de la pompe à protons, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, obstruction intestinale, etc.
- Imagerie (scanner ou IRM) montrant une invasion tumorale des principaux vaisseaux sanguins (par exemple, aorte, artères/veines pulmonaires, veine cave, etc.) avec un risque de saignement évalué.
- Maladie pulmonaire interstitielle, pneumopathie ou fibrose pulmonaire, jugée par l'investigateur comme inadaptée à l'inclusion.
- Antécédents de thromboembolie veineuse profonde.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras expérimental/Groupe : Capsules TSL2109
Groupe de dose 1 : 50 mg, 1 sujet
Groupe de dose 2 : 100 mg, 1 sujet Groupe de dose 3 : 200 mg, 3 à 9 sujets Groupe de dose 4 : 300 mg, 3 à 9 sujets Groupe de dose 5 : 400 mg, 3 à 9 sujets Groupe de dose 6 : 500 mg, 3 à 9 sujets |
Posologie et administration : Administration orale à jeun, une fois par jour. Durée du traitement : Administration multiple, chaque cycle de traitement comprenant 28 jours.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation de la tolérabilité
Délai: Dans les 31 jours suivant l'administration
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déterminer la toxicité limitant la dose (TLD)
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Dans les 31 jours suivant l'administration
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Évaluation de la tolérabilité
Délai: Dans les 31 jours suivant l'administration
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dose maximale tolérée (DMT) (si elle peut être obtenue)
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Dans les 31 jours suivant l'administration
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Évaluation de la tolérabilité
Délai: Dans les 31 jours suivant l'administration
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la dose recommandée pour la phase II (RP2D)
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Dans les 31 jours suivant l'administration
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration du médicament 2109 dans le sang des participants
Délai: Dans les 31 jours suivant l'administration
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Cmax
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Dans les 31 jours suivant l'administration
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Concentration du médicament 2109 dans le sang du participant
Délai: Dans les 31 jours suivant l'administration
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Tmax
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Dans les 31 jours suivant l'administration
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Concentration du médicament 2109 dans le sang des participants
Délai: Dans les 31 jours suivant l'administration
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t1/2
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Dans les 31 jours suivant l'administration
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jin Li, Doctor, Shanghai Gobroad Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
- Chaise d'étude: Shu K Qin, Doctor, Nanjing Tianyinshan Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Autres numéros d'identification d'étude
- TSL-CM-2109-I
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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