Kapsułki TSL2109 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi: bezpieczeństwo, tolerancja, PK i wstępna skuteczność
Wieloośrodkowe, jednoramienne, otwarte badanie fazy I z eskalacją dawki i rozszerzeniem dawki: bezpieczeństwo, tolerancja, farmakokinetyka i wstępna skuteczność przeciwnowotworowa kapsułek TSL2109 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi
TSL2109 to nowy podwójny inhibitor celów CDK4/6-DYRK2 opracowany przez Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd. do leczenia guzów litych. Badania przedkliniczne potwierdzają jego selektywne celowanie w CDK4/6 i DYRK2, kinazę z rodziny eukariotycznej CMGC.
W opornych na palbocyklib liniach komórkowych TSL2109 obniża ekspresję białek związanych z cyklem komórkowym oraz regulatorów syntezy rybosomalnej szlaku DYRK2 (RRS1, CDK2), a zwiększa ekspresję p53, wykazując tym samym synergiczne działanie przeciwnowotworowe i przezwyciężając oporność na enzalutamid i palbocyklib.
Jako małocząsteczkowy inhibitor o nowych celach, strukturze i mechanizmie działania, TSL2109 blokuje postęp cyklu komórkowego komórek nowotworowych niezależnie od sygnalizacji hormonalnej. Badania przedkliniczne wykazują, że przezwycięża on oporność na inhibitory AR, zaspokajając niezaspokojone potrzeby pacjentów z rakiem prostaty, u których choroba postępuje po terapii inhibitorem AR. Ponadto zmniejsza aktywność CDK2 i blokuje mechanizmy kompensacyjne CDK4/6, odwracając oporność na inhibitory CDK4/6, co stanowi nową opcję dla pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi HR+/HER2-.
Uczestnicy fazy eskalacji dawki: Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi, z priorytetem dla przerzutowego opornego na kastrację raka prostaty (mCRPC) oraz zaawansowanego raka piersi HR+/HER2-.
Faza ekspansji dawki:
Kohorta A/C: mCRPC; Kohorta B/D: zaawansowany rak piersi HR+/HER2-. Schematy leczenia Cykl C0 (3 dni): Pojedyncza dawka doustna rano w Dniu 1 na czczo, następnie 72-godzinna obserwacja.
Cykl C1 (28 dni): Codzienne podawanie doustne na czczo (QD) przez 3 tygodnie, następnie 1-tygodniowa przerwa. Uczestnicy mogą kontynuować leczenie, jeśli nie wystąpi DLT i istnieje potencjalna korzyść kliniczna.
Eskalacja dawki do ustalonego wcześniej tolerowanego poziomu jest dozwolona na podstawie porozumienia badacza-sponsora, jeśli jest dobrze tolerowana i prawdopodobnie korzystna. Leczenie jest kontynuowane do postępu choroby, nietolerowanej toksyczności lub rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej. Faza ekspansji dawki wykorzystuje ten sam schemat co C1.
Pominięta dawka: Uzupełnienie w ciągu 8 godzin; pominięcie, jeśli opóźnienie przekracza 8 godzin. Uwagi: Po ustaleniu MTD, uczestnikom, którzy otrzymali dawkę powyżej MTD, zostanie ona dostosowana do MTD. Wszystkie dawki są podawane doustnie na czczo.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
TSL2109 to nowy podwójny inhibitor celowany na kinazę zależną od cyklin 4/6 oraz kinazę regulowaną fosforylacją tyrozynową o podwójnej specyficzności 2 (CDK4/6-DYRK2) opracowany przez Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd., przeznaczony do leczenia guzów litych. Badania przedkliniczne wykazały, że TSL2109 selektywnie celuje w CDK4/6 i DYRK2, gdzie DYRK2 (kinaza regulowana fosforylacją tyrozynową o podwójnej specyficzności 2) należy do rodziny CMGC eukariotycznego kinomu. In vitro leczenie opornych na palbocyklib linii komórkowych za pomocą TSL2109 indukowało obniżenie regulacji białek związanych z cyklem komórkowym i regulacyjnych białek syntezy rybosomów szlaku sygnałowego DYRK2, w tym regulatora syntezy rybosomów 1 (RRS1) i rekombinowanej kinazy zależnej od cyklin 2 (CDK2), jednocześnie zwiększając regulację rekombinowanego białka nowotworowego P53 (p53), dzięki czemu wywiera synergistyczne działanie przeciwnowotworowe i pokonuje oporność na enzalutamid i palbocyklib. Ten produkt jest selektywnym niskocząsteczkowym inhibitorem DYRK2 i CDK4/6 opartym na nowych celach przeciwnowotworowych, nowej strukturze chemicznej i nowym mechanizmie działania.
Selektywne hamowanie DYRK2 i CDK4/6 może blokować postęp cyklu komórkowego komórek nowotworowych niezależnie od szlaków sygnałowych hormonalnych. Eksperymenty in vitro i in vivo na zwierzętach wykazały obiecującą skuteczność w pokonywaniu oporności na inhibitory receptora androgenowego (AR), zaspokajając niezaspokojoną potrzebę kliniczną u pacjentów z rakiem prostaty, u których nastąpił postęp po leczeniu inhibitorem AR. Po drugie, selektywne hamowanie DYRK2 może zmniejszyć aktywność CDK2 i zablokować mechanizmy kompensacyjne CDK4/6, przy czym eksperymenty in vitro i in vivo na zwierzętach wykazały skuteczność w pokonywaniu oporności na inhibitory CDK4/6. To rozwiązuje wyzwanie terapeutyczne dla pacjentów z HR+/HER2- zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpił postęp po leczeniu inhibitorem CDK4/6, zapewniając nową opcję terapeutyczną dla pacjentów z HR+/HER2- rakiem piersi.
Uczestnicy:
Faza eskalacji dawki: Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi, z priorytetem dla tych z przerzutowym opornym na kastrację rakiem prostaty (mCRPC) i HR+/HER2- zaawansowanym rakiem piersi.
Faza rozszerzenia dawki:
Kohorta A i/lub Kohorta C: Przerzutowy oporny na kastrację rak prostaty (mCRPC) Kohorta B i/lub Kohorta D: HR+/HER2- zaawansowany rak piersi Cykl leczenia C0 (3 dni): Podanie doustne rano w dniu 1 na czczo, po czym 72-godzinna obserwacja.
Cykl leczenia C1 (28 dni): Wielokrotne dawki podawane na czczo, z codziennym dawkowaniem (QD) przez 3 tygodnie, po czym 1-tygodniowa przerwa w leczeniu. Jeśli w okresie obserwacji DLT nie wystąpi toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) i badacz ustali, że kontynuacja leczenia może przynieść korzyść, uczestnik może kontynuować otrzymywanie leczenia badawczego.
Podczas dalszego leczenia, jeśli badacz ustali na podstawie dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, że zwiększenie dawki może zwiększyć potencjalną korzyść dla uczestnika, a uczestnik wykazał dobrą tolerancję, poziom dawki może zostać zwiększony do wcześniej ustalonej tolerowanej dawki po dyskusji między badaczem a sponsorem. Leczenie może być kontynuowane do progresji choroby, nietolerowanej toksyczności lub rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej.
Faza rozszerzenia dawki: Ten sam schemat dawkowania jak w C1. Pominięta dawka: Uzupełnienie dawki jest dozwolone w ciągu 8 godzin; jeśli minęło więcej niż 8 godzin, pominiętą dawkę należy pominąć.
Uwagi:
Uczestnicy wcześniej włączeni na poziomach dawki powyżej maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) będą mieli swoje kolejne dawki dostosowane do poziomu dawki MTD po ustaleniu MTD.
Podawany doustnie na czczo.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Rui Liu
- Numer telefonu: 00-86-022-86343626
- E-mail: liurui383@taslypharma.com
Lokalizacje studiów
-
-
Shanghai Municipality
-
Shanghai, Shanghai Municipality, Chiny, 200003
- Rekrutacyjny
- Shanghai Gaobo Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
-
Kontakt:
- Jin Li, Doctor
- Numer telefonu: 00-86-021-60571205
- E-mail: lijin@csco.org.cn
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- Wiek ≥18 lat.
- Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone zaawansowane guzy lite, z niepowodzeniem wcześniejszej standardowej terapii, brak dostępnej standardowej terapii, obecna niestosowność standardowej terapii, oraz brak możliwości leczenia operacyjnego lub radioterapii z intencją wyleczenia. Priorytet będą mieli pacjenci z przerzutowym opornym na kastrację rakiem prostaty (mCRPC) oraz HR+/HER2- zaawansowanym rakiem piersi.
- (Faza eskalacji dawki) Co najmniej jedna ocenialna lub mierzalna zmiana nowotworowa według RECIST wersja 1.1; (Faza ekspansji dawki) Co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa według RECIST wersja 1.1 (zmiany nowotworowe zlokalizowane w uprzednio napromienianych polach lub innych miejscach poddanych leczeniu miejscowemu zazwyczaj nie kwalifikują się jako zmiany mierzalne, chyba że występuje wyraźna progresja lub utrzymywanie się trzy miesiące po radioterapii).
- Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.
- Wskaźnik sprawności ECOG w zakresie 0 do 1.
Przerzutowy oporny na kastrację rak prostaty (mCRPC):
Status kastracji w czasie badań przesiewowych: (1) Obecnie otrzymujący terapię deprywacji androgenów (ADT) z agonistą/antagonistą hormonu uwalniającego luteinizujący (LHRH) lub historia dwustronnej orchidektomii. (2) Całkowite stężenie testosteronu w surowicy ≤1,7 nmol/L (50 ng/dL) w czasie badań przesiewowych. Dodatkowo, progresja udokumentowana przez jedno lub więcej z następujących trzech kryteriów: ① Progresja PSA zdefiniowana jako PSA >1 ng/mL z dwoma kolejnymi wzrostami >50% od wartości wyjściowej w odstępie co najmniej 1 tygodnia; ② Progresja choroby tkanek miękkich według RECIST 1.1; ③ Progresja choroby kości według PCWG3, zdefiniowana jako dwie lub więcej nowych zmian kostnych w badaniu scyntygraficznym kości. Priorytet będą mieli pacjenci w linii końcowej, którzy otrzymywali wcześniej inhibitory receptora androgenowego oraz otrzymywali chemioterapię lub są nietolerujący chemioterapii lub odmawiający chemioterapii.
Rak piersi HR+/HER2-:
① Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony HR-dodatni, HER2-ujemny rak piersi (określony na podstawie najnowszej próbki guza [pierwotnej lub przerzutowej] z histologicznym potwierdzeniem statusu HR+/HER2-). Aby spełnić wymagania choroby HR+, rak piersi musi wykazywać ekspresję receptora estrogenowego [ER], z lub bez współekspresji receptora progesteronowego), miejscowo zaawansowany lub nawracający/przerzutowy rak piersi u pacjentek płci żeńskiej. ① Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory CDK4/6 (np. abemacyklib, palbocyklib itp.).
Kryteria wyłączenia:
- Klinicznie objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzuty oponowe, lub inne dowody wskazujące na niekontrolowane przerzuty do OUN lub oponowe, uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia.
- Rozpoznanie innego inwazyjnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem radykalnie leczonego raka skóry niebędącego czerniakiem lub powierzchownego raka urotelialnego, podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ prostaty, brodawkowatego raka tarczycy, raka in situ szyjki macicy lub raka in situ piersi.
- Klinicznie istotna dysfunkcja przewodu pokarmowego, która może wpływać na przyjmowanie, transport lub wchłanianie leku, taka jak niemożność przyjmowania leków doustnych, niekontrolowane nudności lub wymioty, historia rozległej resekcji przewodu pokarmowego, nierozwiązana nawracająca biegunka, nieleczone schorzenia żołądka wymagające długotrwałej terapii inhibitorami pompy protonowej, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, niedrożność jelit itp.
- Obrazowanie (TK lub MRI) wykazujące naciek guza na główne naczynia krwionośne (np. aortę, tętnice/żyły płucne, żyłę główną itp.) z ocenionym ryzykiem krwawienia.
- Śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc, ocenione przez badacza jako nieodpowiednie do włączenia.
- Historia zakrzepowo-zatorowej choroby żył głębokich.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Grupa eksperymentalna/Grupa: kapsułki TSL2109
Grupa dawki 1: 50mg, 1 osoba Grupa dawki 2: 100mg, 1 osoba Grupa dawki 3: 200mg, 3-9 osób Grupa dawki 4: 300mg, 3-9 osób Grupa dawki 5: 400mg, 3-9 osób Grupa dawki 6: 500mg, 3-9 osób
|
Dawkowanie i podawanie: Podanie doustne na czczo, raz dziennie. Dotyczy grup dawkowych: 50 mg (2 kapsułki po 25 mg), 100 mg (1 kapsułka 100 mg), 200 mg (2 kapsułki po 100 mg), 300 mg (3 kapsułki po 100 mg), 400 mg (4 kapsułki po 100 mg) i 500 mg (5 kapsułek po 100 mg). Czas trwania leczenia: Wielokrotne dawkowanie, przy czym każdy cykl leczenia trwa 28 dni.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ocena tolerancji
Ramy czasowe: W ciągu 31 dni po podaniu dawki
|
określić dawkę ograniczającą toksyczność (DLT)
|
W ciągu 31 dni po podaniu dawki
|
|
Ocena tolerancji
Ramy czasowe: W ciągu 31 dni po podaniu dawki
|
maksymalna tolerowana dawka (MTD) (jeśli osiągalna)
|
W ciągu 31 dni po podaniu dawki
|
|
Ocena tolerancji
Ramy czasowe: W ciągu 31 dni po podaniu dawki
|
zalecana dawka fazy II (RP2D)
|
W ciągu 31 dni po podaniu dawki
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Stężenie leku 2109 we krwi uczestnika
Ramy czasowe: W ciągu 31 dni po podaniu dawki
|
Cmax
|
W ciągu 31 dni po podaniu dawki
|
|
Stężenie leku 2109 we krwi uczestnika
Ramy czasowe: W ciągu 31 dni po podaniu dawki
|
Tmax
|
W ciągu 31 dni po podaniu dawki
|
|
Stężenie leku 2109 we krwi uczestnika
Ramy czasowe: W ciągu 31 dni po podaniu dawki
|
t1/2
|
W ciągu 31 dni po podaniu dawki
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Jin Li, Doctor, Shanghai Gobroad Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
- Krzesło do nauki: Shu K Qin, Doctor, Nanjing Tianyinshan Hospital
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Inne numery identyfikacyjne badania
- TSL-CM-2109-I
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Opis planu IPD
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .