TSL2109 Capsule in Pazienti con Tumori Solidi Avanzati: Sicurezza, Tollerabilità, Profilo Farmacocinetico ed Efficacia Preliminare
Studio di Fase I multicentrico, di escalation e di espansione della dose, a braccio singolo, in aperto: sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e preliminare efficacia antitumorale delle capsule TSL2109 in pazienti con tumori solidi avanzati
TSL2109 è un inibitore duale innovativo di CDK4/6-DYRK2 sviluppato da Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd. per il trattamento dei tumori solidi. Gli studi preclinici confermano il suo targeting selettivo di CDK4/6 e DYRK2, una chinasi della famiglia CMGC eucariotica.
Nelle linee cellulari resistenti al palbociclib, TSL2109 regola negativamente le proteine correlate al ciclo cellulare e i regolatori della sintesi ribosomiale della via DYRK2 (RRS1, CDK2), e regola positivamente p53, esercitando così effetti antitumorali sinergici e superando la resistenza all'enzalutamide e al palbociclib.
Come inibitore a piccole molecole con nuovi bersagli, struttura e meccanismo, TSL2109 blocca la progressione del ciclo cellulare tumorale indipendentemente dalla segnalazione ormonale. Gli studi preclinici dimostrano che supera la resistenza agli inibitori dell'AR, soddisfacendo i bisogni insoddisfatti dei pazienti con cancro alla prostata che progrediscono dopo la terapia con inibitori dell'AR. Riduce anche l'attività di CDK2 e blocca i meccanismi compensatori di CDK4/6, invertendo la resistenza agli inibitori di CDK4/6, fornendo una nuova opzione per i pazienti con cancro al seno avanzato HR+/HER2-.
Partecipanti Fase di Escalation di Dose: Pazienti con tumori solidi avanzati, dando priorità al cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) e al cancro al seno avanzato HR+/HER2-.
Fase di Espansione di Dose:
Cohort A/C: mCRPC; Cohort B/D: cancro al seno avanzato HR+/HER2-. Regimi di Trattamento Ciclo C0 (3 giorni): Dose orale singola al mattino del Giorno 1 a digiuno, seguita da osservazione di 72 ore.
Ciclo C1 (28 giorni): Somministrazione orale quotidiana a digiuno (QD) per 3 settimane, poi 1 settimana di riposo. I partecipanti possono continuare il trattamento se non si verificano DLT e vi è potenziale beneficio clinico.
L'escalation della dose fino a un livello tollerabile prestabilito è consentita in base all'accordo tra investigatore e sponsor se ben tollerata e probabilmente benefica. Il trattamento continua fino alla progressione della malattia, tossicità intollerabile o nuova terapia antitumorale. La Fase di Espansione di Dose utilizza lo stesso regime del C1.
Dose Saltata: Recuperare entro 8 ore; saltare se ritardata oltre 8 ore. Note: Una volta determinato l'MTD, i partecipanti dosati sopra l'MTD verranno adeguati all'MTD. Tutte le dosi sono somministrate per via orale in condizioni di digiuno.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
TSL2109 è un nuovo inibitore duale delle chinasi ciclina-dipendenti 4/6 e della chinasi dual-specificità tirosina-(Y)-fosforilazione regolata 2 (CDK4/6-DYRK2), sviluppato da Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd., destinato al trattamento dei tumori solidi. Studi preclinici hanno dimostrato che TSL2109 selettivamente colpisce CDK4/6 e DYRK2, dove DYRK2 (chinasi dual-specificità tirosina-fosforilazione regolata 2) appartiene alla famiglia CMGC del chinoma eucariotico. Il trattamento in vitro di linee cellulari resistenti al palbociclib con TSL2109 ha indotto la downregolazione delle proteine correlate al ciclo cellulare e delle proteine regolatrici della sintesi ribosomiale a valle della via di segnalazione DYRK2, incluso il Regolatore della Sintesi Ribosomiale 1 (RRS1) e la chinasi ciclina-dipendente 2 ricombinante (CDK2), mentre contemporaneamente ha upregolato la proteina tumorale P53 ricombinante (p53), esercitando così effetti antitumorali sinergici e superando la resistenza all'enzalutamide e al palbociclib. Questo prodotto è un inibitore selettivo a piccole molecole di DYRK2 e CDK4/6 basato su nuovi bersagli antitumorali, nuova struttura chimica e nuovo meccanismo d'azione.
L'inibizione selettiva di DYRK2 e CDK4/6 può bloccare la progressione del ciclo cellulare tumorale indipendentemente dalle vie di segnalazione ormonali. Esperimenti animali in vitro e in vivo hanno dimostrato una promettente efficacia nel superare la resistenza agli inibitori del recettore degli androgeni (AR), affrontando l'esigenza clinica non soddisfatta per i pazienti con cancro alla prostata che hanno progredito dopo la terapia con inibitori dell'AR. In secondo luogo, l'inibizione selettiva di DYRK2 può ridurre l'attività di CDK2 e bloccare i meccanismi compensatori di CDK4/6, con esperimenti animali in vitro e in vivo che mostrano efficacia nel superare la resistenza agli inibitori di CDK4/6. Ciò affronta la sfida terapeutica per i pazienti con cancro al seno avanzato HR+/HER2- che hanno progredito dopo la terapia con inibitori di CDK4/6, fornendo una nuova opzione terapeutica per i pazienti con cancro al seno HR+/HER2-.
Partecipanti:
Fase di Escalation di Dose: Pazienti con tumori solidi avanzati, con priorità data a quelli con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico (mCRPC) e carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-.
Fase di Espansione di Dose:
Cohort A e/o Cohort C: Carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico (mCRPC) Cohort B e/o Cohort D: Carcinoma mammario avanzato HR+/HER2- C0 Ciclo di Trattamento (3 giorni): Somministrazione orale al mattino del Giorno 1 in condizioni di digiuno, seguita da 72 ore di osservazione.
C1 Ciclo di Trattamento (28 giorni): Dosi multiple somministrate in condizioni di digiuno, con dosaggio giornaliero (QD) per 3 settimane seguito da un intervallo di 1 settimana senza trattamento. Se non si verifica tossicità dose-limitante (DLT) durante il periodo di osservazione DLT e lo sperimentatore determina che il trattamento continuato può fornire beneficio, il partecipante può continuare a ricevere il trattamento dello studio.
Durante il trattamento successivo, se lo sperimentatore determina sulla base dei dati di sicurezza ed efficacia disponibili che aumentare la dose può migliorare il potenziale beneficio per il partecipante, e il partecipante ha dimostrato una buona tollerabilità, il livello di dose può essere aumentato a una dose tollerabile precedentemente stabilita dopo discussione tra lo sperimentatore e lo sponsor. Il trattamento può continuare fino alla progressione della malattia, tossicità intollerabile o inizio di una nuova terapia antitumorale.
Fase di Espansione di Dose: Lo stesso regime posologico di C1. Dose Saltata: La somministrazione di recupero è consentita entro 8 ore; se sono trascorse più di 8 ore, la dose saltata deve essere omessa.
Note:
I partecipanti precedentemente arruolati a livelli di dose superiori alla dose massima tollerata (MTD) avranno le dosi successive adeguate al livello di dose MTD una volta che la MTD è stabilita.
Somministrato per via orale in condizioni di digiuno.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Rui Liu
- Numero di telefono: 00-86-022-86343626
- Email: liurui383@taslypharma.com
Luoghi di studio
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Shanghai Municipality
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Shanghai, Shanghai Municipality, Cina, 200003
- Reclutamento
- Shanghai Gaobo Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
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Contatto:
- Jin Li, Doctor
- Numero di telefono: 00-86-021-60571205
- Email: lijin@csco.org.cn
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Età ≥18 anni.
- Tumori solidi avanzati confermati istologicamente o citologicamente, con fallimento della terapia standard precedente, o nessuna terapia standard disponibile, o attualmente non idonei per la terapia standard, e non suscettibili di chirurgia o radioterapia con intento curativo. La priorità sarà data ai pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) e carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-.
- (Fase di dose-escalation) Almeno una lesione tumorale valutabile o misurabile secondo RECIST Versione 1.1; (Fase di dose-expansion) Almeno una lesione tumorale misurabile secondo RECIST Versione 1.1 (le lesioni tumorali situate in campi di radioterapia precedenti o altri siti trattati localmente generalmente non si qualificano come lesioni misurabili a meno che non vi sia una chiara progressione o persistenza tre mesi dopo la radioterapia).
- Aspettativa di vita ≥3 mesi.
- Punteggio dello stato di performance ECOG da 0 a 1.
Carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC):
Stato di castrazione allo screening: (1) Attualmente in terapia di deprivazione androgenica (ADT) con agonista/antagonista dell'ormone rilasciante la luteina (LHRH) o anamnesi di orchiectomia bilaterale. (2) Testosterone totale sierico ≤1,7 nmol/L (50 ng/dL) allo screening. Inoltre, progressione documentata da uno o più dei seguenti tre criteri: ① Progressione del PSA definita come PSA >1 ng/mL con due aumenti consecutivi >50% rispetto al basale a distanza di almeno 1 settimana; ② Progressione della malattia dei tessuti molli secondo RECIST 1.1; ③ Progressione della malattia ossea secondo PCWG3, definita come due o più nuove lesioni ossee alla scintigrafia ossea. La priorità sarà data ai pazienti in linea finale che hanno ricevuto inibitori del recettore degli androgeni e hanno ricevuto chemioterapia o sono intolleranti alla chemioterapia o rifiutano la chemioterapia.
Carcinoma mammario HR+/HER2-:
① Carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo confermato istologicamente o citologicamente (determinato dal campione tumorale più recente [primario o metastatico] con conferma istologica dello stato HR+/HER2-. Per soddisfare i requisiti di malattia HR+, il carcinoma mammario deve esprimere il recettore degli estrogeni [ER], con o senza co-espressione del recettore del progesterone), carcinoma mammario localmente avanzato o recidivante/metastatico in pazienti di sesso femminile. ② Precedente esposizione a inibitori di CDK4/6 (es. abemaciclib, palbociclib, ecc.).
Criteri di esclusione:
- Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche clinicamente o metastasi leptomeningee, o altre evidenze che indicano metastasi del SNC o leptomeningee non controllate, giudicate dallo sperimentatore come non idonee per l'arruolamento.
- Diagnosi di un'altra neoplasia maligna invasiva negli ultimi 2 anni, ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma uroteliale superficiale trattati radicalmente, carcinoma basocellulare o squamocellulare cutaneo, carcinoma vescicale superficiale, carcinoma prostatico in situ, carcinoma papillare della tiroide, carcinoma cervicale in situ, o carcinoma mammario in situ.
- Disfunzione gastrointestinale clinicamente significativa che può influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento del farmaco, come incapacità di assumere farmaci per via orale, nausea o vomito non controllati, anamnesi di estesa resezione gastrointestinale, diarrea ricorrente non risolta, condizioni gastriche non trattate che richiedono terapia a lungo termine con inibitori della pompa protonica, malattia di Crohn, colite ulcerosa, ostruzione intestinale, ecc.
- Imaging (TC o RM) che mostra invasione tumorale di grandi vasi sanguigni (es. aorta, arterie/vene polmonari, vena cava, ecc.) con rischio di sanguinamento valutato.
- Malattia polmonare interstiziale, polmonite o fibrosi polmonare, valutate dallo sperimentatore come non idonee per l'arruolamento.
- Anamnesi di trombosi venosa profonda.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio sperimentale/Gruppo: Capsule TSL2109
Gruppo di dose 1: 50mg, 1 soggetto Dose 2: 100mg, 1 soggetto Dose 3: 200mg, 3-9 soggetti Dose 4: 300mg, 3-9 soggetti Dose 5: 400mg, 3-9 soggetti Dose 6: 500mg, 3-9 soggetti
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Dosaggio e somministrazione: somministrazione orale a stomaco vuoto, una volta al giorno. Applicabile ai gruppi di dosaggio da 50mg (2 capsule da 25mg), 100mg (1 capsula da 100mg), 200mg (2 capsule da 100mg), 300mg (3 capsule da 100mg), 400mg (4 capsule da 100mg) e 500mg (5 capsule da 100mg). Durata del trattamento: somministrazione multipla, con ogni ciclo di trattamento della durata di 28 giorni.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Valutazione della tollerabilità
Lasso di tempo: Entro 31 giorni dalla somministrazione
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determinare la tossicità dose limitante (DLT)
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Entro 31 giorni dalla somministrazione
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Valutazione della tollerabilità
Lasso di tempo: Entro 31 giorni dalla somministrazione
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dose massima tollerata (MTD) (se ottenibile)
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Entro 31 giorni dalla somministrazione
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Valutazione della tollerabilità
Lasso di tempo: Entro 31 giorni dopo la somministrazione
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la dose raccomandata per la Fase II (RP2D)
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Entro 31 giorni dopo la somministrazione
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Concentrazione del farmaco 2109 nel sangue del partecipante
Lasso di tempo: Entro 31 giorni dalla somministrazione
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Cmax
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Entro 31 giorni dalla somministrazione
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Concentrazione del farmaco 2109 nel sangue del partecipante
Lasso di tempo: Entro 31 giorni dalla somministrazione
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Tmax
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Entro 31 giorni dalla somministrazione
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Concentrazione del farmaco 2109 nel sangue del partecipante
Lasso di tempo: Entro 31 giorni dalla somministrazione
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t1/2
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Entro 31 giorni dalla somministrazione
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Jin Li, Doctor, Shanghai Gobroad Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
- Cattedra di studio: Shu K Qin, Doctor, Nanjing Tianyinshan Hospital
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Altri numeri di identificazione dello studio
- TSL-CM-2109-I
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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Descrizione del piano IPD
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