進行性肺外神経内分泌癌に対する第二線療法としてのチダミド＋シンチリマブ＋ベバシズマブ併用療法の有効性と安全性

適格基準：

1. 組織学的または細胞学的に確認された局所進行性、切除不能、または転移性の肺外神経内分泌癌（NEC）。
2. 一次標準全身療法の失敗、画像または臨床的証拠（例：新たな腹水または胸水の細胞診）による治療中または治療後の疾患進行の記録。 許容できない毒性により一次療法を中止した患者も適格。
3. RECISTバージョン1.1に基づく少なくとも1つの測定可能病変。
4. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0または1。
5. 文書によるインフォームドコンセントを提供し、研究訪問および手順に従うことができる。
6. 年齢≥18歳かつ≤75歳。
7. 余命≥12週間。
8. 妊娠可能な女性および妊娠可能な女性パートナーを持つ男性は、治療期間中および最終投与後6ヶ月間、効果的な避妊法を使用すること。
9. 登録前7日以内に適切な臓器および骨髄機能、検査前14日以内に支持療法（血液製剤、増殖因子、アルブミン）なし：好中球絶対数（ANC）≥1.5×10⁹/L；血小板数（PLT）≥100×10⁹/L；ヘモグロビン（HGB）≥9.0g/dL；血清総ビリルビン（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）；ALT/AST≤3.0×ULN（肝転移なし）または≤5.0×ULN（肝転移あり）；血清アルブミン≥25g/L；血清クレアチニン（Cr）≤1.5×ULN；尿蛋白＜2+または尿蛋白≥2+の場合24時間尿蛋白＜1g；INR≤1.5×ULNおよびAPTT≤1.5×ULN。

除外基準：

1. 抗血管新生療法またはヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤の既往投与。
2. 研究治療初回投与前4週間以内に試験薬を投与された。
3. 他の介入的臨床試験に同時参加（観察または追跡調査は可）。
4. 初回投与前3週間以内に抗腫瘍療法（化学療法、標的療法、免疫療法、塞栓術など）の最終投与を受けた。
5. 初回投与前4週間以内に放射線療法を受けた。
6. 初回投与4週間以上前の既往放射線療法からの残存放射線関連毒性（例：肺炎、肝炎、腸炎）、症状性またはコルチコステロイドを要する場合を含む。
7. 初回投与前4週間以内に全身性免疫抑制薬を投与された（局所/吸入コルチコステロイドまたは生理的全身コルチコステロイド（≤10mg/日プレドニゾン換算）を除く）。
8. 初回投与前4週間以内または研究期間中に生ワクチン接種を受けた、または受ける予定。
9. 初回投与前4週間以内に大手術を受けた、または未治癒創傷、潰瘍、骨折がある。
10. 既往抗腫瘍療法からの毒性がNCI CTCAEバージョン5.0グレード≤1に回復していない（脱毛または臨床的に有意でない検査異常を除く）。
11. 既知の症状性中枢神経系（CNS）転移または癌性髄膜炎。 治療済みで安定したCNS転移が≥4週間続き、神経症状がグレード≤1に回復した患者は可。
12. 初回投与前2年以内に全身療法を要する活動性自己免疫疾患；または原発性免疫不全。 補充療法（例：甲状腺ホルモン、インスリン）は可。
13. 活動性結核、または初回投与前1年以内の抗結核治療。
14. コルチコステロイド治療を要する間質性肺疾患。
15. 活動性B型肝炎（HBsAg陽性かつHBV DNA≥200IU/mL）または活動性C型肝炎（HCV抗体陽性かつHCV RNA陽性）。
16. 既知のHIV感染または梅毒。
17. 重度の制御不能な活動性感染症、初回投与前4週間以内の感染症による入院を含む。
18. 静脈栄養を要する重度の栄養失調（初回投与4週間以上前に修正された場合を除く）。
19. 症状性うっ血性心不全（NYHAクラスII-IV）、または症状性/制御不能な不整脈。
20. 最適治療にもかかわらず制御不能な高血圧（収縮期血圧≥150mmHgまたは拡張期血圧≥100mmHg）。
21. 登録前6ヶ月以内の動脈血栓塞栓性イベント（心筋梗塞、肺塞栓症、不安定狭心症）。
22. 登録前3ヶ月以内の深部静脈血栓症または他の重度血栓塞栓症の既往（カテーテル関連または表在静脈血栓症を除く）。
23. 肝性脳症、肝腎症候群、またはChild-Pugh BまたはC肝硬変。
24. 登録前6ヶ月以内の消化管穿孔/瘻孔、消化性潰瘍、腸閉塞、広範囲腸切除、クローン病、潰瘍性大腸炎、腹腔内膿瘍、または慢性下痢の既往；または腸ステント留置。
25. 研究リスクを増加させるまたは結果解釈を混乱させる可能性のある制御不能代謝障害または他の重度の医学的状態。
26. 遺伝性出血傾向または凝固障害。
27. 登録前3ヶ月以内の生命を脅かす出血イベント（輸血、手術、または継続的治療を要する）。
28. 研究者評価による高出血リスク：重度の食道/胃静脈瘤、間欠的出血（例：血便、喀血）。
29. 登録前6ヶ月以内の脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）。
30. 初回投与前10日以内に10日連続でアスピリン（＞325mg/日）または他の血小板阻害薬を使用。
31. 初回投与前10日以内に10日連続で経口または非経口抗凝固薬または血栓溶解薬を使用（予防的抗凝固療法は可）。
32. 症状性またはドレナージ可能な胸水、腹水、または心嚢液貯留（画像所見による小さな無症状貯留のみ可）。
33. 他の原発性悪性腫瘍の既往、以下を除く：完全寛解≥2年で研究期間中無治療の悪性腫瘍；適切に治療された非黒色腫皮膚癌または再発の証拠のない上皮内癌。
34. 同種臓器移植または同種造血幹細胞移植の既往。
35. モノクローナル抗体成分または研究薬添加物に対する既知の過敏症。
36. 妊娠中または授乳中の女性患者。
37. アルコール依存症または薬物乱用の既往。
38. 研究者の判断により、研究リスクを増加させるまたは結果解釈を妨げる他の急性または慢性疾患、精神障害、または検査異常。