Eficácia e Segurança de Chidamide+Sintilimab+Bev como Terapia de Segunda Linha em Carcinoma Neuroendócrino Extrapulmonar Avançado

Critérios de Inclusão:

1. Carcinoma neuroendócrino extrapulmonar (CNE) localmente avançado, irressecável ou metastático confirmado histológica ou citologicamente.
2. Falha da terapêutica sistémica padrão de primeira linha, com progressão da doença documentada durante ou após o tratamento por evidência imagiológica ou clínica (ex.: citologia de nova ascite ou derrame pleural). Pacientes que interromperam a terapêutica de primeira linha devido a toxicidade intolerável são elegíveis.
3. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST versão 1.1.
4. Estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
5. Capaz de fornecer consentimento informado escrito e cumprir com as visitas e procedimentos do estudo.
6. Idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos.
7. Esperança de vida ≥ 12 semanas.
8. Mulheres em idade fértil e homens com parceiras em idade fértil devem utilizar contraceção eficaz durante todo o período de tratamento e durante 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
9. Função orgânica e medular adequada dentro de 7 dias antes da inscrição, sem tratamentos de suporte (produtos sanguíneos, fatores de crescimento, albumina) dentro de 14 dias antes dos testes: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L; contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL; bilirrubina total sérica (BT) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); ALT/AST ≤ 3,0 × LSN (sem metástase hepática) ou ≤ 5,0 × LSN (com metástase hepática); albumina sérica ≥ 25 g/L; creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN; proteína urinária < 2+ ou proteína urinária de 24 horas < 1 g se proteína urinária ≥ 2+; INR ≤ 1,5 × LSN e APTT ≤ 1,5 × LSN.

Critérios de Exclusão:

1. Exposição prévia a qualquer terapêutica antiangiogénica ou inibidor de histona desacetilase (HDAC).
2. Recebeu qualquer fármaco investigacional dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Participação simultânea noutro estudo clínico intervencionista (estudos observacionais ou de seguimento são permitidos).
4. Recebeu a última dose de terapêutica antitumoral (quimioterapia, terapêutica dirigida, imunoterapia, embolização, etc.) dentro de 3 semanas antes da primeira dose.
5. Recebeu radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
6. Toxicidade residual relacionada com radiação (ex.: pneumonite, hepatite, enterite) de radioterapia prévia > 4 semanas antes da primeira dose, incluindo casos sintomáticos ou que necessitem de corticosteroides.
7. Recebeu fármacos imunossupressores sistémicos dentro de 4 semanas antes da primeira dose, exceto corticosteroides tópicos/inalados ou corticosteroides sistémicos fisiológicos (≤ 10 mg/dia equivalente de prednisona).
8. Recebeu ou planeia receber vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose ou durante o estudo.
9. Submetido a cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da primeira dose, ou tem feridas, úlceras ou fraturas não cicatrizadas.
10. Toxicidade resolvida de terapêutica antitumoral prévia não recuperada para grau ≤ 1 da NCI CTCAE versão 5.0 (exceto alopecia ou anomalias laboratoriais clinicamente não significativas).
11. Metástases sintomáticas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases do SNC tratadas e estáveis por ≥ 4 semanas e sintomas neurológicos recuperados para grau ≤ 1 são permitidos.
12. Doença autoimune ativa que necessite de terapêutica sistémica dentro de 2 anos antes da primeira dose; ou imunodeficiência primária. Terapêutica de substituição (ex.: hormona tiroideia, insulina) é permitida.
13. Tuberculose ativa, ou tratamento anti-tuberculose dentro de 1 ano antes da primeira dose.
14. Doença pulmonar intersticial que necessite de tratamento com corticosteroides.
15. Hepatite B ativa (HBsAg positivo e DNA do VHB ≥ 200 UI/mL) ou hepatite C ativa (anticorpo do VHC positivo e RNA do VHC positivo).
16. Infeção por VIH conhecida ou sífilis.
17. Infeção ativa grave não controlada, incluindo hospitalização por infeção dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
18. Desnutrição significativa que necessite de nutrição intravenosa, a menos que corrigida por > 4 semanas antes da primeira dose.
19. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe NYHA II-IV), ou arritmia sintomática/não controlada.
20. Hipertensão arterial não controlada apesar de tratamento ótimo (PA sistólica ≥ 150 mmHg ou PA diastólica ≥ 100 mmHg).
21. Qualquer evento tromboembólico arterial (enfarte do miocárdio, embolia pulmonar, angina instável) dentro de 6 meses antes da inscrição.
22. História de trombose venosa profunda ou outro tromboembolismo grave dentro de 3 meses antes da inscrição (trombose relacionada com cateter ou trombose venosa superficial excluídas).
23. Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou cirrose Child-Pugh B ou C.
24. História de perfuração/fístula gastrointestinal, úlcera péptica, obstrução intestinal, ressecção intestinal extensa, doença de Crohn, colite ulcerosa, abcesso intra-abdominal ou diarreia crónica dentro de 6 meses antes da inscrição; ou colocação de stent intestinal.
25. Distúrbios metabólicos não controlados ou outras condições médicas graves que possam aumentar o risco do estudo ou confundir a interpretação dos resultados.
26. Tendência hereditária para hemorragia ou distúrbio de coagulação.
27. Qualquer evento hemorrágico com risco de vida dentro de 3 meses antes da inscrição (que necessite de transfusão, cirurgia ou tratamento contínuo).
28. Alto risco de hemorragia segundo avaliação do investigador: varizes esofágicas/gástricas graves, hemorragia intermitente (ex.: hematoquezia, hemoptise).
29. Acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório) dentro de 6 meses antes da inscrição.
30. Uso de aspirina (> 325 mg/dia) ou outros inibidores plaquetários durante 10 dias consecutivos dentro de 10 dias antes da primeira dose.
31. Uso de anticoagulantes orais ou parentéricos ou trombolíticos durante 10 dias consecutivos dentro de 10 dias antes da primeira dose (anticoagulação profilática permitida).
32. Derrame pleural sintomático ou drenável, ascite ou derrame pericárdico (apenas pequenos derrames assintomáticos por imagiologia são permitidos).
33. História de outra neoplasia primária, exceto: Neoplasia em remissão completa por ≥ 2 anos sem tratamento durante o estudo; carcinoma da pele não melanoma ou carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de recidiva.
34. História de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico.
35. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de anticorpo monoclonal ou excipientes do fármaco do estudo.
36. Pacientes do sexo feminino grávidas ou a amamentar.
37. História de alcoolismo ou abuso de drogas.
38. Qualquer outra doença aguda ou crónica, perturbação psiquiátrica ou anomalia laboratorial que, na opinião do investigador, aumente o risco do estudo ou interfira com a interpretação dos resultados.