Efficacité et sécurité du Chidamide + Sintilimab + Bevacizumab en thérapie de deuxième ligne dans le carcinome neuroendocrine extrapulmonaire avancé

Critères d'inclusion :

1. Carcinome neuroendocrinien (CNE) extrapulmonaire localement avancé, non résécable ou métastatique, confirmé histologiquement ou cytologiquement.
2. Échec d'une thérapie systémique standard de première intention, avec progression de la maladie documentée pendant ou après le traitement par imagerie ou preuve clinique (par exemple, cytologie d'un nouvel épanchement ascitique ou pleural). Les patients ayant interrompu le traitement de première intention en raison d'une toxicité intolérable sont éligibles.
3. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST version 1.1.
4. Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
5. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit et à respecter les visites et procédures de l'étude.
6. Âge ≥ 18 ans et ≤ 75 ans.
7. Espérance de vie ≥ 12 semaines.
8. Les femmes en âge de procréer et les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.
9. Fonction organique et médullaire adéquate dans les 7 jours précédant l'inclusion, sans traitements de soutien (produits sanguins, facteurs de croissance, albumine) dans les 14 jours précédant les tests : numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L ; numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L ; hémoglobine (HGB) ≥ 9,0 g/dL ; bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; ALT/AST ≤ 3,0 × LSN (sans métastase hépatique) ou ≤ 5,0 × LSN (avec métastase hépatique) ; albumine sérique ≥ 25 g/L ; créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN ; protéinurie < 2+ ou protéinurie des 24 heures < 1 g si protéinurie ≥ 2+ ; INR ≤ 1,5 × LSN et TCA ≤ 1,5 × LSN.

Critères d'exclusion :

1. Exposition antérieure à toute thérapie anti-angiogénique ou inhibiteur d'histone désacétylase (HDAC).
2. Reçu tout médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
3. Participation simultanée à une autre étude clinique interventionnelle (les études observationnelles ou de suivi sont autorisées).
4. Reçu la dernière dose de traitement antitumoral (chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie, embolisation, etc.) dans les 3 semaines précédant la première dose.
5. Reçu une radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose.
6. Toxicité résiduelle liée à la radiothérapie (par exemple, pneumopathie, hépatite, entérite) provenant d'une radiothérapie antérieure > 4 semaines avant la première dose, y compris les cas symptomatiques ou ceux nécessitant des corticostéroïdes.
7. Reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 4 semaines précédant la première dose, à l'exception des corticostéroïdes topiques/inhalés ou des corticostéroïdes systémiques physiologiques (équivalent prednisone ≤ 10 mg/jour).
8. Reçu ou prévoit de recevoir des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la première dose ou pendant l'étude.
9. Subi une chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose, ou présente des plaies, ulcères ou fractures non cicatrisés.
10. Toxicité résolue d'un traitement antitumoral antérieur non revenue au grade ≤ 1 selon NCI CTCAE version 5.0 (sauf alopécie ou anomalies de laboratoire non cliniquement significatives).
11. Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques connues ou méningite carcinomateuse. Les patients avec des métastases du SNC traitées et stables pendant ≥ 4 semaines et des symptômes neurologiques revenus au grade ≤ 1 sont autorisés.
12. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant la première dose ; ou immunodéficience primaire. Un traitement de substitution (par exemple, hormones thyroïdiennes, insuline) est autorisé.
13. Tuberculose active, ou traitement antituberculeux dans l'année précédant la première dose.
14. Maladie pulmonaire interstitielle nécessitant un traitement par corticostéroïdes.
15. Hépatite B active (AgHBs positif et ADN du VHB ≥ 200 UI/mL) ou hépatite C active (anticorps anti-VHC positif et ARN du VHC positif).
16. Infection par le VIH ou syphilis connue.
17. Infection active sévère non contrôlée, y compris une hospitalisation pour infection dans les 4 semaines précédant la première dose.
18. Malnutrition significative nécessitant une nutrition intraveineuse, sauf si corrigée pendant > 4 semaines avant la première dose.
19. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe NYHA II-IV), ou arythmie symptomatique/non contrôlée.
20. Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement optimal (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg).
21. Tout événement thromboembolique artériel (infarctus du myocarde, embolie pulmonaire, angine instable) dans les 6 mois précédant l'inclusion.
22. Antécédents de thrombose veineuse profonde ou autre thromboembolie sévère dans les 3 mois précédant l'inclusion (thrombose liée à un cathéter ou thrombose veineuse superficielle exclues).
23. Encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal ou cirrhose Child-Pugh B ou C.
24. Antécédents de perforation/fistule gastro-intestinale, ulcère gastroduodénal, occlusion intestinale, résection intestinale étendue, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, abcès intra-abdominal ou diarrhée chronique dans les 6 mois précédant l'inclusion ; ou pose de stent intestinal.
25. Troubles métaboliques non contrôlés ou autres conditions médicales sévères pouvant augmenter le risque de l'étude ou fausser l'interprétation des résultats.
26. Tendance héréditaire aux saignements ou trouble de la coagulation.
27. Tout événement hémorragique mettant en jeu le pronostic vital dans les 3 mois précédant l'inclusion (nécessitant une transfusion, une chirurgie ou un traitement continu).
28. Risque hémorragique élevé selon l'évaluation de l'investigateur : varices œsophagiennes/gastriques sévères, saignement intermittent (par exemple, hématochézie, hémoptysie).
29. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire) dans les 6 mois précédant l'inclusion.
30. Utilisation d'aspirine (> 325 mg/jour) ou d'autres inhibiteurs plaquettaires pendant 10 jours consécutifs dans les 10 jours précédant la première dose.
31. Utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux ou de thrombolytiques pendant 10 jours consécutifs dans les 10 jours précédant la première dose (anticoagulation prophylactique autorisée).
32. Épanchement pleural, ascite ou épanchement péricardique symptomatique ou drainable (seuls les petits épanchements asymptomatiques visibles à l'imagerie sont autorisés).
33. Antécédents d'autre néoplasie maligne primaire, à l'exception de : Malignité en rémission complète pendant ≥ 2 ans sans traitement pendant l'étude ; cancer de la peau non mélanome ou carcinome in situ adéquatement traité sans preuve de récidive.
34. Antécédents de transplantation d'organe allogénique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
35. Hypersensibilité connue à tout composant d'anticorps monoclonal ou aux excipients du médicament de l'étude.
36. Patientes enceintes ou allaitantes.
37. Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.
38. Toute autre maladie aiguë ou chronique, trouble psychiatrique ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, augmente le risque de l'étude ou interfère avec l'interprétation des résultats.