Eficacia y seguridad de Chidamide+Sintilimab+Bev como terapia de segunda línea en carcinoma neuroendocrino extrapulmonar avanzado

Criterios de inclusión:

1. Carcinoma neuroendocrino extrapulmonar (NEC) localmente avanzado, irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
2. Fracaso de la terapia sistémica estándar de primera línea, con progresión de la enfermedad documentada durante o después del tratamiento mediante evidencia por imagen o clínica (p. ej., citología de ascitis o derrame pleural nuevos). Los pacientes que interrumpieron la terapia de primera línea debido a toxicidad intolerable son elegibles.
3. Al menos una lesión medible según RECIST versión 1.1.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
5. Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito y cumplir con las visitas y procedimientos del estudio.
6. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años.
7. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
8. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar anticoncepción eficaz durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio.
9. Función orgánica y de médula ósea adecuada dentro de los 7 días previos a la inscripción, sin tratamientos de soporte (productos sanguíneos, factores de crecimiento, albúmina) dentro de los 14 días previos a la prueba: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL; bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior de normalidad (ULN); ALT/AST ≤ 3,0 × ULN (sin metástasis hepática) o ≤ 5,0 × ULN (con metástasis hepática); albúmina sérica ≥ 25 g/L; creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × ULN; proteína en orina < 2+ o proteína en orina de 24 horas < 1 g si proteína en orina ≥ 2+; INR ≤ 1,5 × ULN y APTT ≤ 1,5 × ULN.

Criterios de exclusión:

1. Exposición previa a cualquier terapia antiangiogénica o inhibidor de histona deacetilasa (HDAC).
2. Haber recibido cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento en estudio.
3. Participar simultáneamente en otro estudio clínico intervencionista (se permiten estudios observacionales o de seguimiento).
4. Haber recibido la última dosis de terapia antitumoral (quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, embolización, etc.) dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis.
5. Haber recibido radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
6. Toxicidad residual relacionada con radiación (p. ej., neumonitis, hepatitis, enteritis) de radioterapia previa > 4 semanas antes de la primera dosis, incluyendo casos sintomáticos o que requieran corticosteroides.
7. Haber recibido fármacos inmunosupresores sistémicos dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, excepto corticosteroides tópicos/inhalados o corticosteroides sistémicos fisiológicos (≤ 10 mg/día equivalente de prednisona).
8. Haber recibido o planificar recibir vacunas atenuadas vivas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis o durante el estudio.
9. Haber sido sometido a cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, o tener heridas, úlceras o fracturas no cicatrizadas.
10. Toxicidad resuelta de terapia antitumoral previa no recuperada a grado ≤ 1 según NCI CTCAE versión 5.0 (excepto alopecia o anomalías de laboratorio no clínicamente significativas).
11. Metástasis sintomáticas conocidas del sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Se permiten pacientes con metástasis del SNC tratadas y estables durante ≥ 4 semanas y síntomas neurológicos recuperados a grado ≤ 1.
12. Enfermedad autoinmune activa que requiera terapia sistémica dentro de los 2 años previos a la primera dosis; o inmunodeficiencia primaria. Se permite terapia de reemplazo (p. ej., hormona tiroidea, insulina).
13. Tuberculosis activa, o tratamiento antituberculoso dentro de 1 año antes de la primera dosis.
14. Enfermedad pulmonar intersticial que requiera tratamiento con corticosteroides.
15. Hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN del VHB ≥ 200 UI/mL) o hepatitis C activa (anticuerpo del VHC positivo y ARN del VHC positivo).
16. Infección por VIH o sífilis conocida.
17. Infección activa grave no controlada, incluyendo hospitalización por infección dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
18. Desnutrición significativa que requiera nutrición intravenosa, a menos que se haya corregido durante > 4 semanas antes de la primera dosis.
19. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase NYHA II-IV), o arritmia sintomática/no controlada.
20. Hipertensión arterial no controlada a pesar de tratamiento óptimo (PA sistólica ≥ 150 mmHg o PA diastólica ≥ 100 mmHg).
21. Cualquier evento tromboembólico arterial (infarto de miocardio, embolia pulmonar, angina inestable) dentro de los 6 meses previos a la inscripción.
22. Antecedentes de trombosis venosa profunda u otra tromboembolia grave dentro de los 3 meses previos a la inscripción (se excluyen trombosis relacionadas con catéter o de venas superficiales).
23. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis Child-Pugh B o C.
24. Antecedentes de perforación/fístula gastrointestinal, úlcera péptica, obstrucción intestinal, resección intestinal extensa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, absceso intraabdominal o diarrea crónica dentro de los 6 meses previos a la inscripción; o colocación de stent intestinal.
25. Trastornos metabólicos no controlados u otras condiciones médicas graves que puedan aumentar el riesgo del estudio o confundir la interpretación de resultados.
26. Tendencia hemorrágica hereditaria o trastorno de coagulación.
27. Cualquier evento hemorrágico potencialmente mortal dentro de los 3 meses previos a la inscripción (que requiera transfusión, cirugía o tratamiento continuo).
28. Alto riesgo de sangrado según evaluación del investigador: varices esofágicas/gástricas graves, sangrado intermitente (p. ej., hematoquecia, hemoptisis).
29. Accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio) dentro de los 6 meses previos a la inscripción.
30. Uso de aspirina (> 325 mg/día) u otros inhibidores plaquetarios durante 10 días consecutivos dentro de los 10 días previos a la primera dosis.
31. Uso de anticoagulantes o trombolíticos orales o parenterales durante 10 días consecutivos dentro de los 10 días previos a la primera dosis (se permite anticoagulación profiláctica).
32. Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico sintomático o drenable (solo se permiten pequeños derrames asintomáticos por imagen).
33. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto: Neoplasia maligna en remisión completa durante ≥ 2 años sin tratamiento durante el estudio; cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de recurrencia.
34. Antecedentes de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.
35. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de anticuerpo monoclonal o excipientes del fármaco en estudio.
36. Pacientes femeninas embarazadas o en período de lactancia.
37. Antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas.
38. Cualquier otra enfermedad aguda o crónica, trastorno psiquiátrico o anomalía de laboratorio que, en opinión del investigador, aumente el riesgo del estudio o interfiera con la interpretación de resultados.