Skuteczność i bezpieczeństwo Chidamidu+Sintilimabu+Bev jako leczenia drugiej linii w zaawansowanym pozapłucnym raku neuroendokrynnym

Kryteria włączenia:

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany, nieresekcyjny lub przerzutowy pozapłucny rak neuroendokrynny (NEC).
2. Niepowodzenie standardowej systemowej terapii pierwszego rzutu, z udokumentowaną progresją choroby w trakcie lub po leczeniu na podstawie badań obrazowych lub dowodów klinicznych (np. cytologia nowego wysięku otrzewnowego lub opłucnowego). Pacjenci, którzy przerwali terapię pierwszego rzutu z powodu nietolerowanej toksyczności, kwalifikują się.
3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów RECIST w wersji 1.1.
4. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
5. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody oraz przestrzegania wizyt i procedur badawczych.
6. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat.
7. Przewidywana długość życia ≥ 12 tygodni.
8. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego.
9. Prawidłowa funkcja narządów i szpiku kostnego w ciągu 7 dni przed rejestracją, bez leczenia wspomagającego (produkty krwiopochodne, czynniki wzrostu, albumina) w ciągu 14 dni przed badaniem: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL; stężenie całkowitej bilirubiny w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN); ALT/AST ≤ 3,0 × ULN (brak przerzutów do wątroby) lub ≤ 5,0 × ULN (z przerzutami do wątroby); albumina w surowicy ≥ 25 g/L; stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × ULN; białko w moczu < 2+ lub białko w moczu z dobowej zbiórki < 1 g, jeśli białko w moczu ≥ 2+; INR ≤ 1,5 × ULN i APTT ≤ 1,5 × ULN.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze narażenie na jakąkolwiek terapię antyangiogenną lub inhibitor deacetylazy histonowej (HDAC).
2. Otrzymanie jakiegokolwiek leku badawczego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
3. Jednoczesny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym (dozwolone są badania obserwacyjne lub obserwacyjne).
4. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia, embolizacja itp.) w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką.
5. Otrzymanie radioterapii w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
6. Pozostała toksyczność związana z radioterapią (np. zapalenie płuc, zapalenie wątroby, zapalenie jelit) z poprzedniej radioterapii > 4 tygodnie przed pierwszą dawką, w tym przypadki objawowe lub wymagające kortykosteroidów.
7. Otrzymanie systemowych leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyjątkiem miejscowych/wziewnych kortykosteroidów lub fizjologicznych systemowych kortykosteroidów (≤ 10 mg/dzień równoważnika prednizonu).
8. Otrzymanie lub planuje się otrzymanie szczepionek żywych atenuowanych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub w trakcie badania.
9. Przeprowadzenie poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub ma niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania.
10. Toksyczność z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej nie ustąpiła do stopnia ≤ 1 według NCI CTCAE wersja 5.0 (z wyjątkiem łysienia lub nieistotnych klinicznie nieprawidłowości laboratoryjnych).
11. Znane objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o podłożu nowotworowym. Pacjenci z leczonymi i stabilnymi przerzutami do OUN przez ≥ 4 tygodnie i objawami neurologicznymi ustąpionymi do stopnia ≤ 1 są dopuszczeni.
12. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką; lub pierwotny niedobór odporności. Terapia zastępcza (np. hormon tarczycy, insulina) jest dozwolona.
13. Aktywna gruźlica lub leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką.
14. Śródmiąższowa choroba płuc wymagająca leczenia kortykosteroidami.
15. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni i DNA HBV ≥ 200 IU/mL) lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (przeciwciała HCV dodatnie i RNA HCV dodatnie).
16. Znane zakażenie HIV lub kiła.
17. Cieżka niekontrolowana aktywna infekcja, w tym hospitalizacja z powodu infekcji w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
18. Znaczne niedożywienie wymagające żywienia dożylnego, chyba że skorygowano > 4 tygodnie przed pierwszą dawką.
19. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA) lub objawowa/niekontrolowana arytmia.
20. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego leczenia (skurczowe RR ≥ 150 mmHg lub rozkurczowe RR ≥ 100 mmHg).
21. Jakiekolwiek zdarzenie zakrzepowo-zatorowe tętnic (zawał mięśnia sercowego, zatorowość płucna, niestabilna dławica piersiowa) w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
22. Wywiad zakrzepicy żył głębokich lub innej ciężkiej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją (wykluczono zakrzepicę związaną z cewnikiem lub powierzchowną zakrzepicę żył).
23. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub marskość wątroby w klasie B lub C wg Childa-Pugha.
24. Wywiad perforacji/przetoki przewodu pokarmowego, choroby wrzodowej, niedrożności jelit, rozległej resekcji jelit, choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, ropnia wewnątrzbrzusznego lub przewlekłej biegunki w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją; lub założenie stentu jelitowego.
25. Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne lub inne ciężkie schorzenia medyczne, które mogą zwiększać ryzyko badania lub zakłócać interpretację wyników.
26. Dziedziczna skłonność do krwawień lub zaburzenie krzepnięcia.
27. Jakiekolwiek zagrażające życiu zdarzenie krwotoczne w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją (wymagające transfuzji, operacji lub ciągłego leczenia).
28. Wysokie ryzyko krwawienia według oceny badacza: ciężkie żylaki przełyku/żołądka, przerywane krwawienie (np. krwawienie z odbytu, krwioplucie).
29. Udar mózgu (w tym przemijający atak niedokrwienny) w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
30. Stosowanie aspiryny (> 325 mg/dzień) lub innych inhibitorów płytek przez 10 kolejnych dni w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką.
31. Stosowanie doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub trombolitycznych przez 10 kolejnych dni w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką (dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja).
32. Objawowy lub drenujący wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy (dozwolone są tylko małe bezobjawowe wysięki w badaniach obrazowych).
33. Wywiad innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem: Nowotworu złośliwego w całkowitej remisji przez ≥ 2 lata bez leczenia w trakcie badania; odpowiednio leczonego raka skóry innego niż czerniak lub raka in situ bez dowodów nawrotu.
34. Wywiad allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych hematopoetycznych.
35. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek składnik przeciwciała monoklonalnego lub składniki pomocnicze leku badawczego.
36. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.
37. Wywiad alkoholizmu lub nadużywania narkotyków.
38. Jakakolwiek inna ostra lub przewlekła choroba, zaburzenie psychiczne lub nieprawidłowość laboratoryjna, które zdaniem badacza zwiększają ryzyko badania lub zakłócają interpretację wyników.