Účinnost a bezpečnost kombinace Chidamidu, Sintilimabu a Bevacizumabu jako terapie druhé volby u pokročilého extrapulmonálního neuroendokrinního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý, neoperabilní nebo metastatický extrapulmonální neuroendokrinní karcinom (NEC).
2. Selhání standardní systémové léčby první linie s doloženou progresí onemocnění během nebo po léčbě zobrazovacími metodami nebo klinickými důkazy (např. cytologie nově vzniklé ascitické nebo pleurální tekutiny). Pacienti, kteří ukončili léčbu první linie z důvodu nesnesitelné toxicity, jsou způsobilí.
3. Alespoň jeden měřitelný léz podle RECIST verze 1.1.
4. Výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
5. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat návštěvy a procedury studie.
6. Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let.
7. Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů.
8. Ženy v reprodukčním věku a muži s partnery v reprodukčním věku musí používat účinnou antikoncepci po celou dobu léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studie.
9. Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně do 7 dnů před zařazením, bez podpůrných léčeb (krevní produkty, růstové faktory, albumin) do 14 dnů před testováním: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l; počet trombocytů (PLT) ≥ 100 × 10⁹/l; hemoglobin (HGB) ≥ 9,0 g/dl; celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN); ALT/AST ≤ 3,0 × ULN (bez jaterních metastáz) nebo ≤ 5,0 × ULN (s jaterními metastázami); albumin v séru ≥ 25 g/l; kreatinin v séru (Cr) ≤ 1,5 × ULN; bílkovina v moči < 2+ nebo 24hodinová bílkovina v moči < 1 g, pokud bílkovina v moči ≥ 2+; INR ≤ 1,5 × ULN a APTT ≤ 1,5 × ULN.

Kritéria pro vyloučení:

1. Předchozí expozice jakékoli antiangiogenní terapii nebo inhibitoru histondeacetylázy (HDAC).
2. Podání jakéhokoli experimentálního léku do 4 týdnů před první dávkou studie.
3. Současná účast v jiné intervenční klinické studii (pozorovací nebo sledovací studie jsou povoleny).
4. Poslední dávka protinádorové léčby (chemoterapie, cílená terapie, imunoterapie, embolizace atd.) podána do 3 týdnů před první dávkou.
5. Radioterapie podána do 4 týdnů před první dávkou.
6. Zbytková radiační toxicita (např. pneumonitida, hepatitida, enteritida) z předchozí radioterapie > 4 týdny před první dávkou, včetně symptomatických případů nebo těch vyžadujících kortikosteroidy.
7. Podání systémových imunosupresivních léků do 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou lokálních/inhalovaných kortikosteroidů nebo fyziologických systémových kortikosteroidů (≤ 10 mg/den ekvivalentu prednisonu).
8. Podání nebo plánované podání živých atenuovaných vakcín do 4 týdnů před první dávkou nebo během studie.
9. Podstoupení většího chirurgického zákroku do 4 týdnů před první dávkou, nebo nehojící se rány, vředy nebo zlomeniny.
10. Toxicita z předchozí protinádorové léčby, která se nezotavila na stupeň ≤ 1 podle NCI CTCAE verze 5.0 (s výjimkou alopecie nebo klinicky nevýznamných laboratorních abnormalit).
11. Známé symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti s léčenými a stabilními metastázami CNS po dobu ≥ 4 týdnů a neurologickými příznaky zotavenými na stupeň ≤ 1 jsou povoleni.
12. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu do 2 let před první dávkou; nebo primární imunodeficience. Substituční terapie (např. tyreoidální hormony, inzulin) je povolena.
13. Aktivní tuberkulóza nebo protituberkulózní léčba do 1 roku před první dávkou.
14. Intersticiální plicní onemocnění vyžadující léčbu kortikosteroidy.
15. Aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní a HBV DNA ≥ 200 IU/ml) nebo aktivní hepatitida C (protilátky proti HCV pozitivní a HCV RNA pozitivní).
16. Známá infekce HIV nebo syfilis.
17. Těžká nekontrolovaná aktivní infekce, včetně hospitalizace pro infekci do 4 týdnů před první dávkou.
18. Významná malnutrice vyžadující intravenózní výživu, pokud nebyla korigována > 4 týdny před první dávkou.
19. Symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA třída II-IV) nebo symptomatická/nekontrolovaná arytmie.
20. Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory optimální léčbě (systolický TK ≥ 150 mmHg nebo diastolický TK ≥ 100 mmHg).
21. Jakákoli arteriální tromboembolická příhoda (infarkt myokardu, plicní embolie, nestabilní angina pectoris) do 6 měsíců před zařazením.
22. Anamnéza hluboké žilní trombózy nebo jiné závažné tromboembolie do 3 měsíců před zařazením (katetr související nebo povrchová žilní trombóza vyloučena).
23. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo cirhóza Child-Pugh B nebo C.
24. Anamnéza gastrointestinální perforace/píštěle, peptického vředu, střevní obstrukce, rozsáhlé střevní resekce, Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, intraabdominálního abscesu nebo chronického průjmu do 6 měsíců před zařazením; nebo umístění střevního stentu.
25. Nekontrolované metabolické poruchy nebo jiné závažné zdravotní stavy, které mohou zvýšit riziko studie nebo zkreslit interpretaci výsledků.
26. Dědičná krvácivá tendence nebo porucha srážlivosti.
27. Jakákoli život ohrožující krvácivá příhoda do 3 měsíců před zařazením (vyžadující transfuzi, chirurgický zákrok nebo kontinuální léčbu).
28. Vysoké riziko krvácení podle posouzení vyšetřovatele: těžké jícnové/žaludeční varixy, intermitentní krvácení (např. hematochezie, hemoptýza).
29. Cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky) do 6 měsíců před zařazením.
30. Užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo jiných inhibitorů agregace trombocytů po dobu 10 po sobě jdoucích dnů do 10 dnů před první dávkou.
31. Užívání perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytik po dobu 10 po sobě jdoucích dnů do 10 dnů před první dávkou (profilaktická antikoagulace povolena).
32. Symptomatický nebo drenovatelný pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek (povoleny jsou pouze malé asymptomatické výpotky zjištěné zobrazovacími metodami).
33. Anamnéza jiného primárního maligního onemocnění, s výjimkou: Malignity v úplné remisi po dobu ≥ 2 let bez léčby během studie; adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu in situ bez známek recidivy.
34. Anamnéza alogenní transplantace orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
35. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku monoklonální protilátky nebo pomocné látky studie.
36. Těhotné nebo kojící pacientky.
37. Anamnéza alkoholismu nebo zneužívání drog.
38. Jakékoli jiné akutní nebo chronické onemocnění, psychiatrická porucha nebo laboratorní abnormalita, která podle názoru vyšetřovatele zvyšuje riziko studie nebo narušuje interpretaci výsledků.