Wirksamkeit und Sicherheit von Chidamide+Sintilimab+Bev als Zweitlinientherapie bei fortgeschrittenem extrapulmonärem neuroendokrinen Karzinom

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes, nicht resezierbares oder metastasiertes extrapulmonales neuroendokrines Karzinom (NEC).
2. Versagen einer Erstlinien-Standard-Systemtherapie mit dokumentiertem Krankheitsprogress während oder nach der Behandlung durch Bildgebung oder klinische Evidenz (z. B. Zytologie von neuem Aszites oder Pleuraerguss). Patienten, die die Erstlinientherapie aufgrund unerträglicher Toxizität abgebrochen haben, sind berechtigt.
3. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 oder 1.
5. Fähigkeit zur Abgabe einer schriftlichen Einwilligungserklärung und Einhaltung von Studienbesuchen und -verfahren.
6. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre.
7. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
8. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlungsperiode und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
9. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung, ohne unterstützende Behandlungen (Blutprodukte, Wachstumsfaktoren, Albumin) innerhalb von 14 Tagen vor dem Test: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; Hämoglobin (HGB) ≥ 9,0 g/dL; Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN); ALT/AST ≤ 3,0 × ULN (ohne Lebermetastasen) oder ≤ 5,0 × ULN (mit Lebermetastasen); Serumalbumin ≥ 25 g/L; Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN; Urinprotein < 2+ oder 24-Stunden-Urinprotein < 1 g, wenn Urinprotein ≥ 2+; INR ≤ 1,5 × ULN und APTT ≤ 1,5 × ULN.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere Exposition gegenüber jeglicher antiangiogenen Therapie oder Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren.
2. Einnahme eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie (Beobachtungs- oder Nachfolgestudien sind erlaubt).
4. Letzte Dosis einer Antitumortherapie (Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie, Embolisation usw.) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis erhalten.
5. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis erhalten.
6. Resttoxizität durch frühere Strahlentherapie (z. B. Pneumonitis, Hepatitis, Enteritis) > 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich symptomatischer Fälle oder solcher, die Kortikosteroide erfordern.
7. Einnahme systemischer immunsuppressiver Medikamente innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, außer topischen/inhalierten Kortikosteroiden oder physiologischen systemischen Kortikosteroiden (≤ 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent).
8. Erhalt oder Planung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder während der Studie.
9. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen.
10. Nicht auf NCI CTCAE Version 5.0 Grad ≤ 1 erholte Toxizität aus früherer Antitumortherapie (außer Alopezie oder klinisch nicht signifikanten Laboranomalien).
11. Bekannte symptomatische ZNS-Metastasen oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit behandelten und stabilen ZNS-Metastasen für ≥ 4 Wochen und neurologischen Symptomen, die sich auf Grad ≤ 1 erholt haben, sind erlaubt.
12. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Therapie erfordert; oder primäre Immundefizienz. Ersatztherapie (z. B. Schilddrüsenhormon, Insulin) ist erlaubt.
13. Aktive Tuberkulose oder Tuberkulosebehandlung innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis.
14. Interstitielle Lungenerkrankung, die eine Kortikosteroidbehandlung erfordert.
15. Aktive Hepatitis B (HBsAg positiv und HBV DNA ≥ 200 IU/mL) oder aktive Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv und HCV RNA positiv).
16. Bekannte HIV-Infektion oder Syphilis.
17. Schwere unkontrollierte aktive Infektion, einschließlich Krankenhausaufenthalt wegen Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
18. Signifikante Mangelernährung, die intravenöse Ernährung erfordert, es sei denn, korrigiert für > 4 Wochen vor der ersten Dosis.
19. Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV) oder symptomatische/unkontrollierte Arrhythmie.
20. Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler Behandlung (systolischer RR ≥ 150 mmHg oder diastolischer RR ≥ 100 mmHg).
21. Jegliches arterielles thromboembolisches Ereignis (Myokardinfarkt, Lungenembolie, instabile Angina) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
22. Anamnese von tiefer Venenthrombose oder anderer schwerer Thromboembolie innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung (katheterbedingte oder oberflächliche Venenthrombose ausgenommen).
23. Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Child-Pugh B- oder C-Zirrhose.
24. Anamnese von gastrointestinaler Perforation/Fistel, peptischem Ulkus, Darmobstruktion, ausgedehnter Darmresektion, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, intraabdominellem Abszess oder chronischer Diarrhö innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung; oder intestinaler Stentplatzierung.
25. Unkontrollierte Stoffwechselstörungen oder andere schwere medizinische Zustände, die das Studienrisiko erhöhen oder die Ergebnisinterpretation beeinflussen können.
26. Hereditäre Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung.
27. Jegliches lebensbedrohliche Blutungsereignis innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung (Transfusion, Operation oder kontinuierliche Behandlung erfordernd).
28. Hohes Blutungsrisiko nach Einschätzung des Prüfarztes: schwere Ösophagus-/Magenvarizen, intermittierende Blutungen (z. B. Hämatochezie, Hämoptyse).
29. Zerebrovaskulärer Insult (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
30. Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern für 10 aufeinanderfolgende Tage innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis.
31. Einnahme oraler oder parenteraler Antikoagulanzien oder Thrombolytika für 10 aufeinanderfolgende Tage innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis (prophylaktische Antikoagulation erlaubt).
32. Symptomatischer oder drainierbarer Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss (nur kleine asymptomatische Ergüsse in der Bildgebung sind erlaubt).
33. Anamnese einer anderen Primärmalignität, außer: Malignität in vollständiger Remission für ≥ 2 Jahre ohne Behandlung während der Studie; adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Carcinoma in situ ohne Rezidivnachweis.
34. Anamnese einer allogenen Organtransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
35. Bekannte Überempfindlichkeit gegen jegliche monoklonale Antikörperkomponente oder Studienmedikamenten-Hilfsstoffe.
36. Schwangere oder stillende Patientinnen.
37. Anamnese von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch.
38. Jegliche andere akute oder chronische Erkrankung, psychiatrische Störung oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes das Studienrisiko erhöht oder die Ergebnisinterpretation beeinträchtigt.