Эффективность и безопасность комбинации хидамида, сингилимаба и бевацизумаба в качестве терапии второй линии при распространённой внелёгочной нейроэндокринной карциноме

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденная местно-распространенная, неоперабельная или метастатическая внелегочная нейроэндокринная карцинома (НЭК).
2. Неэффективность стандартной системной терапии первой линии с документированным прогрессированием заболевания во время или после лечения по данным визуализации или клиническим признакам (например, цитология нового асцита или плеврального выпота). Пациенты, прекратившие терапию первой линии из-за непереносимой токсичности, имеют право на участие.
3. Наличие по крайней мере одного измеримого очага по критериям RECIST версии 1.1.
4. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
5. Способность предоставить письменное информированное согласие и соблюдать график визитов и процедур исследования.
6. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет.
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
8. Женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
9. Адекватная функция органов и костного мозга в течение 7 дней до включения в исследование, без поддерживающего лечения (препараты крови, факторы роста, альбумин) в течение 14 дней до тестирования: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л; количество тромбоцитов (Тр) ≥ 100 × 10⁹/л; гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл; общий билирубин сыворотки (ОБ) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН); АЛТ/АСТ ≤ 3,0 × ВГН (при отсутствии метастазов в печень) или ≤ 5,0 × ВГН (при наличии метастазов в печень); альбумин сыворотки ≥ 25 г/л; креатинин сыворотки (Кр) ≤ 1,5 × ВГН; белок в моче < 2+ или суточная протеинурия < 1 г при содержании белка в моче ≥ 2+; МНО ≤ 1,5 × ВГН и АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН.

Критерии исключения:

1. Предыдущее применение любой антиангиогенной терапии или ингибитора гистондеацетилазы (ГДАК).
2. Получение любого исследуемого препарата в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения.
3. Одновременное участие в другом интервенционном клиническом исследовании (допускаются наблюдательные или пострегистрационные исследования).
4. Получение последней дозы противоопухолевой терапии (химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия, эмболизация и т.д.) в течение 3 недель до первой дозы.
5. Проведение лучевой терапии в течение 4 недель до первой дозы.
6. Остаточная токсичность, связанная с лучевой терапией, проведенной более чем за 4 недели до первой дозы (например, пневмонит, гепатит, энтерит), включая симптоматические случаи или требующие применения кортикостероидов.
7. Получение системных иммуносупрессивных препаратов в течение 4 недель до первой дозы, за исключением топических/ингаляционных кортикостероидов или физиологических системных кортикостероидов (≤ 10 мг/сутки в пересчете на преднизолон).
8. Получение или планирование получения живых аттенуированных вакцин в течение 4 недель до первой дозы или во время исследования.
9. Проведение крупного хирургического вмешательства в течение 4 недель до первой дозы или наличие незаживших ран, язв или переломов.
10. Токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии, не восстановившаяся до степени ≤ 1 по NCI CTCAE версии 5.0 (за исключением алопеции или клинически незначимых лабораторных отклонений).
11. Известные симптомные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) или канцероматозный менингит. Допускаются пациенты с пролеченными и стабильными метастазами в ЦНС в течение ≥ 4 недель и неврологическими симптомами, восстановившимися до степени ≤ 1.
12. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной терапии в течение 2 лет до первой дозы; или первичный иммунодефицит. Заместительная терапия (например, тиреоидными гормонами, инсулином) разрешена.
13. Активный туберкулез или противотуберкулезное лечение в течение 1 года до первой дозы.
14. Интерстициальное заболевание легких, требующее лечения кортикостероидами.
15. Активный гепатит B (HBsAg положительный и ДНК HBV ≥ 200 МЕ/мл) или активный гепатит C (антитела к HCV положительные и РНК HCV положительная).
16. Известная ВИЧ-инфекция или сифилис.
17. Тяжелая неконтролируемая активная инфекция, включая госпитализацию по поводу инфекции в течение 4 недель до первой дозы.
18. Выраженное нарушение питания, требующее внутривенного питания, если оно не было скорректировано в течение > 4 недель до первой дозы.
19. Симптомная застойная сердечная недостаточность (II–IV класс по NYHA) или симптомная/неконтролируемая аритмия.
20. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное лечение (систолическое АД ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥ 100 мм рт. ст.).
21. Любое артериальное тромбоэмболическое событие (инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, нестабильная стенокардия) в течение 6 месяцев до включения в исследование.
22. Анамнез тромбоза глубоких вен или другой тяжелой тромбоэмболии в течение 3 месяцев до включения в исследование (исключая катетер-ассоциированный или тромбоз поверхностных вен).
23. Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или цирроз печени класса B или C по Чайлд–Пью.
24. Анамнез перфорации/свища желудочно-кишечного тракта, язвенной болезни, кишечной непроходимости, обширной резекции кишечника, болезни Крона, язвенного колита, внутрибрюшного абсцесса или хронической диареи в течение 6 месяцев до включения в исследование; или установка кишечного стента.
25. Неконтролируемые метаболические нарушения или другие тяжелые медицинские состояния, которые могут увеличить риск исследования или исказить интерпретацию результатов.
26. Наследственная склонность к кровотечениям или нарушение свертываемости крови.
27. Любое угрожающее жизни кровотечение в течение 3 месяцев до включения в исследование (требующее переливания крови, хирургического вмешательства или постоянного лечения).
28. Высокий риск кровотечения по оценке исследователя: тяжелый варикоз пищевода/желудка, перемежающееся кровотечение (например, гематохезия, кровохарканье).
29. Цереброваскулярное событие (включая транзиторную ишемическую атаку) в течение 6 месяцев до включения в исследование.
30. Применение аспирина (> 325 мг/сутки) или других ингибиторов тромбоцитов в течение 10 последовательных дней в течение 10 дней до первой дозы.
31. Применение пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в течение 10 последовательных дней в течение 10 дней до первой дозы (допускается профилактическая антикоагуляция).
32. Симптомный или требующий дренирования плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот (допускаются только небольшие бессимптомные выпоты по данным визуализации).
33. Анамнез другой первичной злокачественной опухоли, за исключением: злокачественной опухоли в состоянии полной ремиссии в течение ≥ 2 лет без лечения во время исследования; адекватно пролеченного немеланомного рака кожи или карциномы in situ без признаков рецидива.
34. Анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
35. Известная гиперчувствительность к любому компоненту моноклонального антитела или вспомогательным веществам исследуемого препарата.
36. Беременные или кормящие грудью пациентки.
37. Анамнез алкоголизма или злоупотребления наркотиками.
38. Любое другое острое или хроническое заболевание, психическое расстройство или лабораторное отклонение, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск исследования или мешает интерпретации результатов.