Efficacia e Sicurezza di Chidamide+Sintilimab+Bev come Terapia di Seconda Linea nel Carcinoma Neuroendocrino Extrapolmonare Avanzato

Criteri di inclusione:

1. Carcinoma neuroendocrino (NEC) extrapolmonare localmente avanzato, non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
2. Fallimento della terapia sistemica standard di prima linea, con progressione di malattia documentata durante o dopo il trattamento tramite imaging o evidenza clinica (es. citologia di nuova ascite o versamento pleurico). I pazienti che hanno interrotto la terapia di prima linea a causa di tossicità intollerabile sono idonei.
3. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST versione 1.1.
4. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
5. In grado di fornire consenso informato scritto e di rispettare le visite e le procedure dello studio.
6. Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni.
7. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
8. Donne in età fertile e uomini con partner femminili in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante tutto il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
9. Funzione d'organo e midollare adeguata entro 7 giorni prima dell'arruolamento, senza trattamenti di supporto (emoderivati, fattori di crescita, albumina) entro 14 giorni prima del test: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; conta piastrinica (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; emoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL; bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN); ALT/AST ≤ 3,0 × ULN (senza metastasi epatiche) o ≤ 5,0 × ULN (con metastasi epatiche); albumina sierica ≥ 25 g/L; creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN; proteine urinarie < 2+ o proteine urinarie delle 24 ore < 1 g se proteine urinarie ≥ 2+; INR ≤ 1,5 × ULN e APTT ≤ 1,5 × ULN.

Criteri di esclusione:

1. Esposizione precedente a qualsiasi terapia anti-angiogenica o inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC).
2. Ricezione di qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Partecipazione simultanea a un altro studio clinico interventistico (sono consentiti studi osservazionali o di follow-up).
4. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, embolizzazione, ecc.) entro 3 settimane prima della prima dose.
5. Ricezione di radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose.
6. Tossicità residua correlata alla radiazione (es. polmonite, epatite, enterite) da radioterapia precedente > 4 settimane prima della prima dose, inclusi casi sintomatici o che richiedono corticosteroidi.
7. Ricezione di farmaci immunosoppressori sistemici entro 4 settimane prima della prima dose, eccetto corticosteroidi topici/inalati o corticosteroidi sistemici fisiologici (≤ 10 mg/giorno equivalente di prednisone).
8. Ricezione o pianificazione di ricevere vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima dose o durante lo studio.
9. Sottoposizione a chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose, o presenza di ferite non guarite, ulcere o fratture.
10. Tossicità risolta da precedente terapia antitumorale non recuperata a grado NCI CTCAE versione 5.0 ≤ 1 (eccetto alopecia o anomalie di laboratorio non clinicamente significative).
11. Metastasi cerebrali sintomatiche note o meningite carcinomatosa. Sono consentiti pazienti con metastasi cerebrali trattate e stabili per ≥ 4 settimane e sintomi neurologici recuperati a grado ≤ 1.
12. Malattia autoimmune attiva che richiede terapia sistemica entro 2 anni prima della prima dose; o immunodeficienza primaria. È consentita la terapia sostitutiva (es. ormone tiroideo, insulina).
13. Tubercolosi attiva, o trattamento antitubercolare entro 1 anno prima della prima dose.
14. Malattia polmonare interstiziale che richiede trattamento con corticosteroidi.
15. Epatite B attiva (HBsAg positivo e HBV DNA ≥ 200 IU/mL) o epatite C attiva (anticorpo HCV positivo e HCV RNA positivo).
16. Infezione da HIV nota o sifilide.
17. Infezione attiva grave non controllata, inclusa ospedalizzazione per infezione entro 4 settimane prima della prima dose.
18. Malnutrizione significativa che richiede nutrizione endovenosa, a meno che non sia stata corretta per > 4 settimane prima della prima dose.
19. Scompenso cardiaco congestizio sintomatico (classe NYHA II-IV), o aritmia sintomatica/non controllata.
20. Ipertensione arteriosa non controllata nonostante trattamento ottimale (pressione sistolica ≥ 150 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg).
21. Qualsiasi evento tromboembolico arterioso (infarto miocardico, embolia polmonare, angina instabile) entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
22. Storia di trombosi venosa profonda o altra tromboembolia grave entro 3 mesi prima dell'arruolamento (trombosi correlata a catetere o trombosi venosa superficiale escluse).
23. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi Child-Pugh B o C.
24. Storia di perforazione/fistola gastrointestinale, ulcera peptica, occlusione intestinale, resezione intestinale estesa, malattia di Crohn, colite ulcerosa, ascesso intra-addominale o diarrea cronica entro 6 mesi prima dell'arruolamento; o posizionamento di stent intestinale.
25. Disturbi metabolici non controllati o altre condizioni mediche gravi che possano aumentare il rischio dello studio o confondere l'interpretazione dei risultati.
26. Tendenza emorragica ereditaria o disturbo della coagulazione.
27. Qualsiasi evento emorragico potenzialmente letale entro 3 mesi prima dell'arruolamento (che richiede trasfusione, chirurgia o trattamento continuo).
28. Alto rischio di sanguinamento secondo la valutazione dello sperimentatore: varici esofagee/gastriche gravi, sanguinamento intermittente (es. ematochezia, emottisi).
29. Accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio) entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
30. Uso di aspirina (> 325 mg/giorno) o altri inibitori piastrinici per 10 giorni consecutivi entro 10 giorni prima della prima dose.
31. Uso di anticoagulanti orali o parenterali o trombolitici per 10 giorni consecutivi entro 10 giorni prima della prima dose (è consentita l'anticoagulazione profilattica).
32. Versamento pleurico, ascite o versamento pericardico sintomatico o drenabile (sono consentiti solo piccoli versamenti asintomatici all'imaging).
33. Storia di altra neoplasia primaria, eccetto: Neoplasia in remissione completa per ≥ 2 anni senza trattamento durante lo studio; carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ adeguatamente trattati senza evidenza di recidiva.
34. Storia di trapianto d'organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
35. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di anticorpo monoclonale o agli eccipienti del farmaco in studio.
36. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
37. Storia di alcolismo o abuso di droghe.
38. Qualsiasi altra malattia acuta o cronica, disturbo psichiatrico o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, aumenti il rischio dello studio o interferisca con l'interpretazione dei risultati.