重度肝不全患者における遺伝子編集ブタ肝臓のEx Vivo灌流
重篤な肝不全患者における遺伝子編集ブタ肝臓のEx Vivo灌流
この臨床試験の目標は、遺伝子編集された豚肝臓を用いた体外灌流が、重症肝不全患者の肝機能を有意に改善し、移植への橋渡し療法として機能するかどうかを評価することです。 また、異種肝臓の生存率と機能性を評価し、手技の安全性を監視します。 主な研究課題は以下の通りです：
- 遺伝子編集された豚肝臓を用いた体外灌流は、重症肝不全患者の肝機能指標（生化学的、凝固、代謝パラメータを含む）を有意に改善できるか？
- 遺伝子編集された豚肝臓は、体外灌流中に胆汁分泌、十分な血流、許容可能な組織病理学的所見によって示されるように、生存可能で機能的な状態を維持できるか？
- 体外異種肝臓灌流中および後に、参加者にどのような有害事象が発生するか？
これは比較群のない単一アーム研究です。 参加者は以下の処置を受けます：
- 重症肝不全の診断適格性を確認するためのスクリーニング評価を受ける
- 遺伝子編集された豚肝臓を用いた体外灌流を最大14日間（または移植／臨床的改善まで）受ける
- 拒絶反応を予防するため、タクロリムス、リツキシマブ、ATG、ミコフェノール酸モフェチルなどの集中的な免疫抑制療法を受ける
- 灌流期間中、1時間ごとのバイタルサイン監視と毎日の血液検査（肝機能、腎機能、凝固、炎症マーカー）を受ける
- 移植片機能と拒絶反応を評価するため、毎日の腹部超音波検査と隔日での肝生検を受ける
調査の概要
詳細な説明
これは単一施設で実施される前向きのオープンラベル臨床試験であり、遺伝子編集ブタ肝臓を用いた体外灌流を移植橋渡し療法として評価するために、重症肝不全患者1名を登録することを目的としています。
背景と理論的根拠:
重症肝不全は極めて高い短期死亡率を伴い、ヒトドナー肝臓の不足が治療選択肢を制限しています。 遺伝子改変ブタを用いた異種移植は、臓器不足に対する有望な解決策となります。 本研究は、ブタから非ヒト霊長類への肝臓異種移植における前臨床的成功と、最近の脳死ヒト被験者を対象とした亜臨床試験に基づいています。 体外（生体外）灌流アプローチを採用することで、患者への外科的侵襲を最小限に抑えながら、異種肝臓の機能と適合性を評価することができます。
研究対象集団:
本研究は、「肝不全診療ガイドライン（2024年版）」の診断基準を満たす重症肝不全の成人患者（18～70歳）1名を募集します。 適格な参加者は、II度以上の肝性脳症を有し、短期死亡率が高い（28日死亡率≥15%）と予測される不良な予後を有している必要があります。 第三者による3名の専門家からなる独立委員会が、自然死亡率の予測を評価し、適切な候補者を選定します。 主な除外基準には、免疫不全（例：HIV）、過去の同種移植、または外科的侵襲に耐えられないことが含まれます。
介入:
介入は、患者を6遺伝子編集されたバマミニブタ（四川中科傲格生物技術有限公司提供）の肝臓を含む体外灌流回路に接続することを含みます。 ブタ肝臓は、低体温灌流（シュースナー液および高張クエン酸プリン液）を用いた標準的な技術で採取され、厳格な低温保存条件（1-6℃）下で輸送されます。
外科的処置:
局所麻酔下で、内頚静脈1本と大腿静脈1本を介して血管アクセスを確立します。 患者を灌流プラットフォームに接続し、保存された遺伝子編集ブタ肝臓を体外回路に統合します。
免疫抑制および抗炎症レジメン:
参加者は、以下の多剤併用免疫抑制プロトコルを受けます：
術前リツキシマブ（375 mg/m²） ウサギ抗ヒト胸腺細胞免疫グロブリン（ATG、1-1.5 mg/kg/日、2-3日間） タクロリムス（目標トラフ濃度15-25 ng/mL） ミコフェノール酸モフェチル（1 g 1日2回） エタネルセプト（抗TNF-α、25 mg 週2回） メチルプレドニゾロン（高用量漸減レジメン） 補体抑制のためのエクリズマブ（900 mg、灌流24時間前）
抗凝固療法および支持療法:
ヘパリンナトリウムを投与し、APTTを正常の1.5-2.5倍、ACTを200-300秒に維持します。 サイトメガロウイルス予防のためにガンシクロビルを提供します。 肝不全に対する標準的な支持療法、感染症対策、肝保護措置、栄養サポートは、臨床ガイドラインに従って提供されます。
主要評価項目:
重症肝不全患者において、遺伝子編集ブタ肝臓の体外灌流後に、バイタルサイン、生理学的パラメータ、生化学的指標、凝固機能、炎症反応、免疫関連マーカーの変化を観察すること 本手技が肝機能を著明に改善し、効果的な移植橋渡し療法として機能するかどうかを評価すること
副次評価項目:
胆汁分泌（量と色）、門脈/肝動脈/肝静脈の血流、隔日ごとの生検標本の組織病理学的検査を通じて、ブタ肝臓の生存と機能的生存性を評価すること 周術期管理戦略を探求し、体外肝灌流の治療プロトコルを最適化すること ブタ内在性レトロウイルス（PERV）およびブタサイトメガロウイルスの毎日のモニタリングを通じてバイオセーフティを評価し、種間伝播リスクを評価すること
アウトカム指標:
主要：肝機能パラメータ（ビリルビン、INR、肝性脳症の程度）、凝固機能、炎症マーカーの改善；ヒト肝移植への成功した橋渡しまたは臨床的回復 副次：グラフト生存時間、胆汁産生の質、超音波検査による血管開存性、拒絶反応の組織学的証拠（ISHLTグレーディング）、有害事象の発生率、ウイルス安全性パラメータ
研究期間とフォローアップ:
研究期間は2025年10月から2026年12月までです。 体外灌流は、以下のいずれかが発生するまで継続されます：（1）同種肝移植への成功した橋渡し、（2）支持療法を中止できる臨床的回復、（3）グラフト不全、（4）参加者の死亡、または（5）最大14日間。 最初のグラフトが失敗した場合、2つ目の遺伝子編集ブタ肝臓を継続灌流に使用する場合があります。
安全性モニタリング:
包括的な安全性モニタリングには、時間ごとのバイタルサイン、毎日の検査室評価（CBC、肝/腎機能、凝固、タクロリムス濃度）、毎日の腹部超音波検査、厳格な有害事象の文書化が含まれます。 独立した倫理委員会が研究を監督し、参加者（または家族）は手技前または手技中にいつでも同意を撤回することができます。
統計解析:
単一参加者研究であるため、データは記述的に解析されます。 連続変数は平均±標準偏差で表され、ベースラインからの変化は経時的に記録されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Shaanxi
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Xi'an、Shaanxi、中国、710032
- Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
選定基準：
- 年齢と性別：18歳から70歳までの成人、性別は問わない。
- 重度肝不全の診断：「肝不全診療ガイドライン（2024年版）」の診断基準を満たす患者、以下を含む：
急性肝不全：基礎となる肝疾患の既往歴なく急性発症し、4週間以内にII度以上の肝性脳症を発症するもの。亜急性肝不全：既往の肝疾患なく急性発症し、4〜24週間以内に肝不全の臨床症状が現れるもの。慢性肝不全急性増悪：慢性肝疾患（肝硬変の有無を問わない）を基礎に肝機能が急性増悪し、肝および/または肝外臓器不全を呈し、短期死亡率（28日死亡率≥15%）が高いもの。慢性肝不全：肝硬変を基礎に肝機能が進行性に低下し、慢性肝代償不全（反復性腹水および/または肝性脳症）を引き起こすもの。すべての患者は以下を満たす必要がある：II度以上の肝性脳症、第三者による独立した3名の専門家パネルによる治療反応不良と極めて高い短期死亡リスクの確認。
- 手術耐性：肝臓以外の他の臓器が、体外肝灌流手術の侵襲に耐えられること。
- インフォームドコンセント：親、配偶者、成人した子供（近親者）が十分な説明を受け、自発的にインフォームドコンセント文書に署名し、試験計画書の要求に従って試験を完了できること。
除外基準：
- 免疫機能障害：HIV感染者、診断済みの全身性免疫疾患患者、全身免疫機能に影響を与える免疫抑制療法を受けている者。
- 過去の移植歴：同種組織または臓器移植の既往歴がある者。
- 宗教的・民族的制限：宗教的信念、民族的配慮、その他の理由により豚由来材料を受け入れられない者。
- 最近の試験参加：登録前3ヶ月以内に他の臨床研究に参加した者。
- 手術禁忌：計画手術部位の病理学的変化により手術が不可能な場合、または手術介入を妨げる重篤な臓器不全または全身性重症感染症が存在する場合。
- 試験責任医師の判断：試験責任医師がその他の理由により参加不適当と判断した患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：生体外遺伝子編集ブタ肝臓灌流
重度の肝不全を有する参加者は、6遺伝子編集済みバマ豚肝臓を用いた体外灌流を受ける。
局所麻酔下で、内頸静脈および大腿静脈を介して血管アクセスが確立される。
免疫抑制療法には、リツキシマブ（375 mg/m²）、ATG（1-1.5 mg/kg/日 × 2-3日）、タクロリムス（0.01-0.05 mg/kg 1日2回、目標値15-25 ng/mL）、MMF（1g 1日2回）、エタネルセプト（25 mg 隔週）、メチルプレドニゾロン（20 mg/kg 漸減）、およびエクリズマブ（900 mg、術前24時間）が含まれる。
ヘパリン抗凝固療法は、APTT 1.5-2.5倍およびACT 200-300秒を目標とする。
灌流は、移植、回復、移植片不全、または最大14日まで継続され、毎日モニタリングされる。
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指定病原体フリー基準を満たす6遺伝子編集されたバマミニブタの肝臓を、専用の灌流プラットフォームを用いて体外で灌流する。
肝臓は低体温保存（シュースナー液および高張クエン酸プリン液）を用いて採取され、1-6℃で輸送され、内頸静脈および大腿静脈アクセスを介して患者に接続される。
灌流は生理的温度と血流をブタ肝臓に維持しながら、患者の血液が移植片を循環する。
リツキシマブ、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ウサギ抗胸腺細胞免疫グロブリン（ATG）、エタネルセプト、メチルプレドニゾロン、エクリズマブを含む組み合わせ免疫抑制療法を、標準化されたプロトコルに従って実施し、異種移植拒絶反応を予防する。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ベースラインからの肝機能パラメータの変化
時間枠：灌流開始時（0日目）から灌流終了時まで、最長14日間
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体外灌流中、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、総ビリルビン（TBIL）、アルブミン（ALB）、国際標準化比（INR）を含む主要な肝機能バイオマーカーの変化を毎日測定して評価します。
成功は、これらのパラメータがベースラインと比較して安定化または改善したと定義され、遺伝子編集された豚の肝臓が代謝機能を効果的にサポートし、移植へのブリッジ療法として機能できることを示します。
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灌流開始時（0日目）から灌流終了時まで、最長14日間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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体外灌流された豚肝臓の生存可能性と機能的容量
時間枠：移植片除去または参加者の中止まで、Day 0から14日間まで毎日
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キセノグラフト機能の評価： 胆汁分泌： 毎日産生される胆汁の量と色 血管開存性： 門脈、肝動脈、肝静脈の血流を毎日のドップラー超音波で評価 組織病理学的評価： 保存障害および拒絶反応を評価するため隔日で肝生検を実施（標準的な組織学的基準に従って段階評価） |
移植片除去または参加者の中止まで、Day 0から14日間まで毎日
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凝固パラメータの変化
時間枠：灌流終了まで（最大14日間）、Day 0から毎日
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凝固機能のモニタリング（プロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、国際標準化比（INR）、フィブリノゲン、血小板数を含む）により、ブタ肝臓の凝固因子合成能を評価し、異種間凝固障害または血栓性微小血管症を検出する。
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灌流終了まで（最大14日間）、Day 0から毎日
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炎症性サイトカインレベルと免疫細胞サブセット
時間枠：灌流終了まで、Day 0から2日ごと、最大14日間
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異種灌流中の全身性炎症反応症候群（SIRS）および免疫活性化を評価するための炎症マーカー（インターロイキン-6、腫瘍壊死因子-α、プロカルシトニン）およびリンパ球サブセット（CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD25）の測定
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灌流終了まで、Day 0から2日ごと、最大14日間
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異種間ウイルス伝播のリスク
時間枠：Day 0から灌流中止後7日目まで毎日
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体外灌流中の人獣共通感染症リスクを評価するため、参加者の血液サンプルにおける豚内在性レトロウイルス（PERV）と豚サイトメガロウイルス（PCMV）の毎日の検査。
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Day 0から灌流中止後7日目まで毎日
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Kefeng Dou, Professor、Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
- 主任研究者：Kaishan Tao, Professor、Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
- 主任研究者：Lin Wang, Professor、Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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