Geenimuokattujen sianmaksien ex vivo -perfuusio potilailla, joilla on vakava maksan vajaatoiminta

Tämä on yksittäisen keskuksen prospektiivinen, avoimella leimalla suoritettu kliininen tutkimus, joka on suunniteltu ottamaan mukaan yksi potilas vakavan maksavaurion kanssa arvioimaan geenimuokattua sianmaksaa ulkoisessa perfuusiossa käyttävän siltahoidon turvallisuutta ja tehoa ennen maksansiirtoa.

Tausta ja perustelut:

Vakava maksavaurio aiheuttaa erittäin korkean lyhyen aikavälin kuolleisuuden, ja ihmisen luovuttajamaksojen niukuus rajoittaa hoitovaihtoehtoja. Geneettisesti muokattuja sikoja käyttävä ksenotransplantointi edustaa lupaavaa ratkaisua elinten puutteeseen. Tämä tutkimus perustuu prekliiniseen menestykseen sian ja ei-ihmis-apinan maksaksenotransplantaatiossa sekä viimeaikaisiin subkliinisiin kokeisiin aivokuolleissa ihmisvastaanottajissa. Käyttämällä ulkoista (ex vivo) perfuusiolähestymistapaa tutkimus minimoi potilaan kirurgista trauma ja mahdollistaa ksenogeenisen maksan toiminnan ja yhteensopivuuden arvioinnin.

Tutkimuspopulaatio:

Tutkimus rekrytoi yhden aikuisen potilaan (ikä 18–70 vuotta) vakavan maksavaurion kanssa, joka täyttää "Maksavaurion diagnoosi- ja hoitosuositukset (2024 painos)" -ohjeistuksen diagnostiset kriteerit. Kelpoisten osallistujien on oltava vähintään toisen asteen maksa-encefalopatian tasolla ja ennusteen on oltava huono korkean lyhyen aikavälin kuolleisuuden (28 päivän kuolleisuus ≥15 %) kanssa. Kolmannen osapuolen riippumaton kolmen asiantuntijan komitea arvioi luonnollisen kuolleisuusodotuksen sopivien ehdokkaiden valitsemiseksi. Keskeisiä poissulkemisperusteita ovat immuunitoiminnan häiriöt (esim. HIV), aiempi allogeeninen transplantointi tai kyvyttömyys sietää kirurgista traumaa.

Interventio:

Interventio sisältää potilaan liittämisen ulkoiseen perfuusiopiiriin, joka sisältää kuudella geeniä muokatun Bama-miniatyyrisian maksan (tarjoaa Sichuan Zhongke Aoge Biotechnology Co., Ltd.). Sianmaksa hankitaan standarditekniikoilla hypotermisellä perfuusiolla (Schüssnerin liuos ja hypertoninen sitraatti-puriiniliuos) ja kuljetetaan tiukkoja kylmäsäilytysolosuhteita (1–6 °C) noudattaen.

Kirurginen toimenpide:

Paikallispuudutuksessa verisuonipääsy saavutetaan yhden sisemmän kaulavaltimon ja yhden reisivaltimon kautta. Potilas yhdistetään perfuusioalustaan, ja säilötty geenimuokattu sianmaksa integroidaan ulkoiseen piiriin.

Immuunivasteen heikennys ja tulehduslääkitys:

Osallistujat saavat monilääke-immuunivasteen heikennysprotokollan, joka sisältää:

Rituksimabi (375 mg/m²) ennen leikkausta Jänis anti-ihmistymosyytti-immunoglobuliini (ATG, 1–1,5 mg/kg/päivä 2–3 päivän ajan) Takrolimuusi (kohdetrough 15–25 ng/mL) Mykofenolaattimofetiili (1 g kahdesti päivässä) Etanersepti (anti-TNF-α, 25 mg kahdesti viikossa) Metyyliprednisoloni (korkean annoksen vähentämisjärjestelmä) Ekulizumab (900 mg, 24 tuntia ennen perfuusiota) komplementin estämiseksi

Veren hyytymisen estäminen ja tukitoimenpiteet:

Hepariininatriumia annetaan ylläpitämään APTT:tä 1,5–2,5-kertaisena normaalista ja ACT:tä 200–300 sekuntia. Gansikloviiri tarjotaan sytomegaloviruksen ehkäisyyn. Vakavan maksavaurion standarditukitoimenpiteet, mukaan lukien infektionestohoito, maksansuojatoimenpiteet ja ravintotuki, tarjotaan kliinisten ohjeiden mukaisesti.

Ensisijaiset tavoitteet:

Tarkkailla elintoimintoja, fysiologisia parametreja, biokemiallisia indikaattoreita, hyytymistoimintaa, tulehdusvasteita ja immuunijärjestelmään liittyviä merkkiaineita vakavan maksavaurion potilailla geenimuokatun sianmaksan ulkoisen perfuusion jälkeen Arvioida, voiko toimenpide merkittävästi parantaa maksatoimintaa ja toimia tehokkaana siltahoitona ennen transplantointia

Toissijaiset tavoitteet:

Arvioida sianmaksan selviytymistä ja toiminnallista elinkelpoisuutta seurantamalla sappieritystä (määrä ja väri), verenvirtauksia porttilaskimossa/maksa-valtimossa/maksalaskimossa sekä histopatologista tutkimusta biopsianäytteistä joka toinen päivä Tutkia perioperatiivisia hallintastrategioita ja optimoida hoitoprotokollaa ulkoiselle maksanperfuusiolle Arvioida biologista turvallisuutta päivittäisellä sikojen endogeenisen retroviruksen (PERV) ja sikojen sytomegaloviruksen seurannalla arvioidaakseen lajienvälisiä tartuntariskejä

Tuloksen mittarit:

Ensisijaiset: Maksatoimintaparametrien (bilirubiini, INR, maksa-encefalopatian aste), hyytymistoiminnan ja tulehdusmarkkerien paraneminen; onnistunut siltaus ihmisen maksansiirtoon tai kliiniseen toipumiseen Toissijaiset: Siirteen selviytymisaika, sappituotannon laatu, verisuonten läpäisevyys ultraäänitutkimuksessa, hyljinnän histologiset todisteet (ISHLT-luokitus), haittatapahtumien esiintyvyys ja virusturvallisuusparametrit

Tutkimuksen kesto ja seuranta:

Tutkimusjakso on lokakuusta 2025 joulukuuhun 2026. Ulkoinen perfuusio jatkuu, kunnes jokin seuraavista tapahtuu: (1) onnistunut siltaus allogeeniseen maksansiirtoon, (2) kliininen toipuminen mahdollistaa tuen lopettamisen, (3) siirteen epäonnistuminen, (4) osallistujan kuolema tai (5) enimmäiskesto 14 päivää. Jos alkuperäinen siirre epäonnistuu, toista geenimuokattua sianmaksaa voidaan käyttää jatkuvaan perfuusioon.

Turvallisuuden seuranta:

Kattava turvallisuusseuranta sisältää tuntikohtaiset elintoiminnot, päivittäiset laboratorioarvot (verenkuva, maksa- ja munuaistoiminta, hyytyminen, takrolimuusipitoisuudet), päivittäisen vatsan ultraäänitutkimuksen ja tiukan haittatapahtumien dokumentoinnin. Riippumaton eettinen komitea valvoo tutkimusta, ja osallistujat (tai perheenjäsenet) voivat peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa ennen toimenpidettä tai sen aikana.

Tilastollinen analyysi:

Koska kyseessä on yhden osallistujan tutkimus, dataa analysoidaan kuvailevasti. Jatkuvat muuttujat ilmaistaan keskiarvona ± keskihajontana, ja muutokset lähtöarvosta dokumentoidaan pitkittäisesti.