Génszerkesztett sertésmáj ex vivo perfúziója súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél

Ez egy egyközpontos, prospektív, nyílt címkézésű klinikai vizsgálat, amely egy súlyos májelégtelenségben szenvedő beteg bevonását tervezi, hogy értékelje a génszerkesztett sertésmáj extracorporális perfúzióval történő alkalmazásának biztonságosságát és hatékonyságát, mint transzplantációra való áthidaló terápiát.

Háttér és indoklás:

A súlyos májelégtelenség rendkívül magas rövid távú mortalitással jár, és az emberi donor májak hiánya korlátozza a kezelési lehetőségeket. A genetikailag módosított sertések felhasználásával történő xenotranszplantáció ígéretes megoldást jelent a szervhiányra. Ez a tanulmány a preklinikai sikerekre épít a sertésből nem emberi főemlősökbe történő máj xenotranszplantációban és a közelmúltbeli szubklinikai vizsgálatokra agyhalott emberi recipiensekben. Az extracorporális (ex vivo) perfúziós megközelítés alkalmazásával a vizsgálat minimalizálja a beteg sebészi trauma kockázatát, miközben lehetővé teszi a xenogén máj funkció és kompatibilitás értékelését.

Vizsgálati populáció:

A vizsgálat egy felnőtt beteget (18-70 éves kor) fog felvenni, aki súlyos májelégtelenségben szenved, és megfelel a „Májeltelenség Diagnosztikai és Terápiás Irányelvei (2024-es kiadás)” diagnosztikai kritériumainak. A jogosult résztvevőknek II. fokú vagy annál magasabb májencephalopathiával kell rendelkezniük, valamint rossz prognózissal és magas rövid távú mortalitással (28 napos mortalitás ≥15%) kell számolniuk. Egy harmadik fél, független, három szakértőből álló bizottság értékeli majd a természetes mortalitási elvárásokat a megfelelő jelöltek kiválasztásához. A fő kizárási kritériumok közé tartozik az immunfunkció zavara (pl. HIV), korábbi allogén transzplantáció vagy a sebészi trauma elviselésére való képtelenség.

Intervenció:

A beavatkozás abból áll, hogy a beteget egy extracorporális perfúziós áramkörhöz csatlakoztatják, amely egy hat génnel szerkesztett Bama törpe sertés máját tartalmazza (biztosító: Sichuan Zhongke Aoge Biotechnology Co., Ltd.). A sertésmáj standard technikákkal történő eltávolítása alatt hipoterm perfúziót alkalmaznak (Schüssner-oldat és hipertonikus citrát-purine oldat), és szigorú hideg tárolási feltételek között (1-6°C) szállítják.

Sebészeti eljárás:

Helyi érzéstelenítés mellett érbelépést biztosítanak egy belső nyaki vénán és egy combvéna segítségével. A beteget a perfúziós platformhoz csatlakoztatják, és a konzervált génszerkesztett sertésmáj beépül az extracorporális áramkörbe.

Immunszuppresszió és gyulladáscsökkentő kezelés:

A résztvevők több gyógyszeres immun szuppresszív protokollt kapnak, amely tartalmazza:

Rituximab (375 mg/m²) preoperatívan Nyúl anti-humán timocita immunglobulin (ATG, 1-1,5 mg/kg/nap 2-3 napig) Tacrolimus (cél csúcsérték 15-25 ng/mL) Mikofenolát mofetil (1 g naponta kétszer) Etanercept (anti-TNF-α, 25 mg hetente kétszer) Metilprednizolon (magas dózisú, fokozatosan csökkentett kezelési séma) Eculizumab (900 mg, 24 órával a perfúzió előtt) a komplement gátlás érdekében

Antikoaguláció és támogató kezelés:

Heparin nátriumot adnak, hogy az APTT-t 1,5-2,5-szeres normál értéken, az ACT-t pedig 200-300 másodperc között tartsák. Ganciklovirt biztosítanak citomegalovirus profilaxis céljából. A májelégtelenségre vonatkozó szabványos támogató kezelést, beleértve a fertőzésellenes terápiát, májvédő intézkedéseket és táplálkozási támogatást, a klinikai irányelvek szerint nyújtják.

Elsődleges célkitűzések:

A súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek életfunkcióinak, fiziológiai paramétereinek, biokémiai mutatóinak, véralvadási funkciójának, gyulladásos válaszainak és immunrelációjú markereinek változásainak megfigyelése a génszerkesztett sertésmáj extracorporális perfúziója után Annak értékelése, hogy az eljárás jelentősen javíthatja-e a májfunkciót és hatékony áthidaló terápiaként szolgálhat-e a transzplantáció előtt

Másodlagos célkitűzések:

A sertésmáj túlélésének és funkcionális életképességének értékelése a epeváladék (mennyiség és szín), a vena portae/hepaticus arteria/hepaticus vena véráramának monitorozásán, valamint a biopsziás minták minden második nap történő hisztopatológiai vizsgálatán keresztül A perioperatív kezelési stratégiák feltárása és az extracorporális májperfúzió kezelési protokolljának optimalizálása A bioszint biztonságosságának értékelése a sertés endogén retrovírus (PERV) és sertés citomegalovirus napi monitorozásán keresztül a fajok közötti átviteli kockázatok felméréséhez

Eredménymutatók:

Elsődleges: A májfunkciós paraméterek (bilirubin, INR, májencephalopathia fokozat), a véralvadási funkció és a gyulladásos markerek javulása; sikeres áthidalás emberi májtranszplantációra vagy klinikai gyógyulás Másodlagos: A graft túlélési ideje, az epe termelés minősége, az érpatenciák ultrahangon, a rejectio hisztológiai bizonyítéka (ISHLT fokozat), a mellékhatások előfordulása és a vírusbiztonsági paraméterek

Vizsgálati időtartam és követés:

A vizsgálati időszak 2025 októberétől 2026 decemberéig tart. Az extracorporális perfúzió addig folytatódik, amíg a következők egyike bekövetkezik: (1) sikeres áthidalás allogén májtranszplantációra, (2) klinikai gyógyulás, amely lehetővé teszi a támogatás megszüntetését, (3) graft elégtelenség, (4) résztvevő halála, vagy (5) maximum 14 napos időtartam elérése. Ha a kezdeti graft elégtelen, egy második génszerkesztett sertésmáj használható a perfúzió folytatására.

Biztonságfigyelés:

Átfogó biztonságfigyelés magában foglalja az óránkénti életfunkciókat, a napi laboratóriumi értékeléseket (CBC, máj/vesefunkció, véralvadás, tacrolimus szintek), a napi hasi ultrahangot és a szigorú mellékhatás dokumentálást. Egy független etikai bizottság felügyeli a vizsgálatot, és a résztvevők (vagy családtagjaik) bármikor visszavonhatják a beleegyezésüket az eljárás előtt vagy alatt.

Statisztikai elemzés:

Mivel ez egy egy résztvevős vizsgálat, az adatokat leíróan elemezik. A folytonos változókat átlag ± szórás formában fejezik ki, az alapvonalhoz képesti változásokat longitudinálisan dokumentálják.