Perfusão Ex Vivo de Fígados de Porcos Editados Geneticamente em Pacientes com Insuficiência Hepática Grave

Este é um ensaio clínico prospetivo, aberto e unicêntrico, concebido para recrutar um doente com insuficiência hepática grave para avaliar a segurança e eficácia da perfusão extracorporal utilizando um fígado de porco editado geneticamente como terapia de ponte para transplante.

Enquadramento e Racional:

A insuficiência hepática grave apresenta uma mortalidade a curto prazo extremamente elevada, e a escassez de fígados de dadores humanos limita as opções de tratamento. A xenotransplantação utilizando porcos geneticamente modificados representa uma solução promissora para a falta de órgãos. Este estudo baseia-se no sucesso pré-clínico da xenotransplantação de fígado de porco para primatas não humanos e em ensaios subclínicos recentes em recetores humanos com morte cerebral. Ao empregar uma abordagem de perfusão extracorporal (ex vivo), o estudo minimiza o trauma cirúrgico no doente, permitindo simultaneamente a avaliação da função hepática xenógena e da sua compatibilidade.

População do Estudo:

O estudo irá recrutar um doente adulto (idade 18-70 anos) com insuficiência hepática grave que cumpra os critérios de diagnóstico das "Orientações para o Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Hepática (Edição 2024)". Os participantes elegíveis devem ter encefalopatia hepática de grau II ou superior e um prognóstico reservado com elevada mortalidade a curto prazo (mortalidade aos 28 dias ≥15%). Um comité independente de três peritos avaliará as expetativas de mortalidade natural para selecionar os candidatos apropriados. Os principais critérios de exclusão incluem disfunção imunitária (ex.: VIH), transplante alogénico prévio ou incapacidade de tolerar o trauma cirúrgico.

Intervenção:

A intervenção envolve ligar o doente a um circuito de perfusão extracorporal contendo um fígado de um porco miniatura Bama editado em seis genes (fornecido pela Sichuan Zhongke Aoge Biotechnology Co., Ltd.). O fígado de porco é obtido utilizando técnicas padrão com perfusão hipotérmica (solução de Schüssner e solução hipertónica de citrato-purina) e transportado em condições rigorosas de refrigeração (1-6°C).

Procedimento Cirúrgico:

Sob anestesia local, é estabelecido acesso vascular através de uma veia jugular interna e uma veia femoral. O doente é ligado à plataforma de perfusão, e o fígado de porco editado geneticamente preservado é integrado no circuito extracorporal.

Regime de Imunossupressão e Anti-inflamatório:

Os participantes receberão um protocolo de imunossupressão multidrogas que inclui:

Rituximab (375 mg/m²) pré-operatório Imunoglobulina anti-timócitos humana de coelho (ATG, 1-1,5 mg/kg/dia durante 2-3 dias) Tacrolimus (valores mínimos alvo 15-25 ng/mL) Micofenolato mofetil (1 g duas vezes ao dia) Etanercepte (anti-TNF-α, 25 mg duas vezes por semana) Metilprednisolona (regime de dose elevada com redução progressiva) Eculizumab (900 mg, 24 horas antes da perfusão) para inibição do complemento

Anticoagulação e Cuidados de Suporte:

Será administrada heparina sódica para manter o APTT em 1,5-2,5 vezes o normal e o ACT entre 200-300 segundos. Será fornecido ganciclovir para profilaxia do citomegalovírus. Serão prestados cuidados de suporte padrão para insuficiência hepática, incluindo terapia anti-infeciosa, medidas hepatoprotetoras e suporte nutricional, de acordo com as orientações clínicas.

Objetivos Primários:

Observar as alterações nos sinais vitais, parâmetros fisiológicos, indicadores bioquímicos, função de coagulação, respostas inflamatórias e marcadores relacionados com a imunidade em doentes com insuficiência hepática grave após perfusão extracorporal de fígado de porco editado geneticamente Avaliar se o procedimento pode melhorar significativamente a função hepática e servir como uma terapia de ponte eficaz para transplante

Objetivos Secundários:

Avaliar a sobrevivência e viabilidade funcional do fígado de porco através da monitorização da secreção biliar (volume e cor), fluxo sanguíneo na veia porta/artéria hepática/veia hepática, e exame histopatológico de espécimes de biópsia em dias alternados Explorar estratégias de gestão perioperatória e otimizar o protocolo de tratamento para perfusão hepática extracorporal Avaliar a biossegurança através da monitorização diária do retrovírus endógeno suíno (PERV) e do citomegalovírus suíno para avaliar os riscos de transmissão entre espécies

Medidas de Resultado:

Primárias: Melhoria nos parâmetros da função hepática (bilirrubina, INR, grau de encefalopatia hepática), função de coagulação e marcadores inflamatórios; ponte bem-sucedida para transplante de fígado humano ou recuperação clínica Secundárias: Tempo de sobrevivência do enxerto, qualidade da produção biliar, permeabilidade vascular na ecografia, evidência histológica de rejeição (classificação ISHLT), incidência de eventos adversos e parâmetros de segurança viral

Duração do Estudo e Seguimento:

O período do estudo decorre de outubro de 2025 a dezembro de 2026. A perfusão extracorporal continuará até que ocorra um dos seguintes: (1) ponte bem-sucedida para transplante hepático alogénico, (2) recuperação clínica que permita a interrupção do suporte, (3) falência do enxerto, (4) morte do participante, ou (5) duração máxima de 14 dias. Se o enxerto inicial falhar, poderá ser utilizado um segundo fígado de porco editado geneticamente para perfusão contínua.

Monitorização de Segurança:

A monitorização abrangente de segurança inclui sinais vitais horários, avaliações laboratoriais diárias (hemograma completo, função hepática/renal, coagulação, níveis de tacrolimus), ecografia abdominal diária e documentação rigorosa de eventos adversos. Um comité de ética independente supervisiona o estudo, e os participantes (ou familiares) podem retirar o consentimento a qualquer momento antes ou durante o procedimento.

Análise Estatística:

Como estudo de participante único, os dados serão analisados descritivamente. As variáveis contínuas serão expressas como média ± desvio padrão, com as alterações em relação à linha de base documentadas longitudinalmente.