Perfusion Ex Vivo de Foies Porcins Édités Génétiquement chez les Patients Atteints d'Insuffisance Hépatique Sévère

Il s'agit d'un essai clinique monocentrique, prospectif, ouvert, conçu pour inclure un patient atteint d'insuffisance hépatique sévère afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité de la perfusion extracorporelle utilisant un foie de porc génétiquement modifié comme thérapie de pont vers la transplantation.

Contexte et justification :

L'insuffisance hépatique sévère présente une mortalité à court terme extrêmement élevée, et la rareté des foies de donneurs humains limite les options de traitement. La xénotransplantation utilisant des porcs génétiquement modifiés représente une solution prometteuse à la pénurie d'organes. Cette étude s'appuie sur les succès précliniques de la xénotransplantation hépatique de porc à primate non humain et sur les essais subcliniques récents chez des receveurs humains en état de mort cérébrale. En utilisant une approche de perfusion extracorporelle (ex vivo), l'étude minimise le traumatisme chirurgical pour le patient tout en permettant l'évaluation de la fonction et de la compatibilité du foie xénogène.

Population de l'étude :

L'étude recrutera un patient adulte (âgé de 18 à 70 ans) atteint d'insuffisance hépatique sévère répondant aux critères de diagnostic des « Lignes directrices pour le diagnostic et le traitement de l'insuffisance hépatique (édition 2024) ». Les participants éligibles doivent présenter une encéphalopathie hépatique de grade II ou supérieur et un pronostic défavorable avec une mortalité à court terme élevée (mortalité à 28 jours ≥ 15 %). Un comité indépendant de trois experts évaluera les attentes de mortalité naturelle pour sélectionner les candidats appropriés. Les principaux critères d'exclusion comprennent un dysfonctionnement immunitaire (par exemple, le VIH), une transplantation allogénique antérieure ou l'incapacité à tolérer un traumatisme chirurgical.

Intervention :

L'intervention consiste à connecter le patient à un circuit de perfusion extracorporelle contenant un foie provenant d'un porc miniature Bama modifié génétiquement sur six gènes (fourni par Sichuan Zhongke Aoge Biotechnology Co., Ltd.). Le foie de porc est prélevé à l'aide de techniques standard avec perfusion hypothermique (solution de Schüssner et solution hypertonique de citrate-purine) et transporté dans des conditions de stockage au froid strictes (1-6 °C).

Procédure chirurgicale :

Sous anesthésie locale, l'accès vasculaire est établi via une veine jugulaire interne et une veine fémorale. Le patient est connecté à la plateforme de perfusion, et le foie de porc génétiquement modifié préservé est intégré au circuit extracorporel.

Régime d'immunosuppression et anti-inflammatoire :

Les participants recevront un protocole immunosuppresseur multi-médicaments comprenant :

Rituximab (375 mg/m²) en préopératoire Immunoglobuline anti-thymocyte de lapin (ATG, 1-1,5 mg/kg/jour pendant 2-3 jours) Tacrolimus (cible de concentration résiduelle 15-25 ng/mL) Mycophénolate mofétil (1 g deux fois par jour) Étanercept (anti-TNF-α, 25 mg deux fois par semaine) Méthylprednisolone (régime à doses dégressives élevées) Éculizumab (900 mg, 24 heures avant la perfusion) pour l'inhibition du complément

Anticoagulation et soins de soutien :

L'héparine sodique sera administrée pour maintenir le TCA à 1,5-2,5 fois la normale et le TCA à 200-300 secondes. Le ganciclovir sera fourni pour la prophylaxie du cytomégalovirus. Des soins de soutien standard pour l'insuffisance hépatique, y compris une thérapie anti-infectieuse, des mesures hépatoprotectrices et un soutien nutritionnel, seront fournis conformément aux lignes directrices cliniques.

Objectifs primaires :

Observer les changements dans les signes vitaux, les paramètres physiologiques, les indicateurs biochimiques, la fonction de coagulation, les réponses inflammatoires et les marqueurs immunitaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère après perfusion extracorporelle de foie de porc génétiquement modifié Évaluer si la procédure peut améliorer significativement la fonction hépatique et servir de thérapie de pont efficace vers la transplantation

Objectifs secondaires :

Évaluer la survie et la viabilité fonctionnelle du foie de porc par la surveillance de la sécrétion biliaire (volume et couleur), du débit sanguin dans la veine porte/l'artère hépatique/la veine hépatique, et l'examen histopathologique des échantillons de biopsie tous les deux jours Explorer les stratégies de gestion périopératoire et optimiser le protocole de traitement pour la perfusion hépatique extracorporelle Évaluer la biosécurité par une surveillance quotidienne du rétrovirus endogène porcin (PERV) et du cytomégalovirus porcin pour évaluer les risques de transmission inter-espèces

Mesures des résultats :

Primaires : Amélioration des paramètres de la fonction hépatique (bilirubine, INR, grade de l'encéphalopathie hépatique), de la fonction de coagulation et des marqueurs inflammatoires ; pontage réussi vers une transplantation hépatique humaine ou récupération clinique Secondaires : Temps de survie du greffon, qualité de la production biliaire, perméabilité vasculaire à l'échographie, preuve histologique de rejet (gradation ISHLT), incidence des événements indésirables et paramètres de sécurité virale

Durée de l'étude et suivi :

La période d'étude s'étend d'octobre 2025 à décembre 2026. La perfusion extracorporelle se poursuivra jusqu'à ce que l'un des événements suivants se produise : (1) pontage réussi vers une transplantation hépatique allogénique, (2) récupération clinique permettant l'arrêt du support, (3) échec du greffon, (4) décès du participant, ou (5) durée maximale de 14 jours. Si le greffon initial échoue, un deuxième foie de porc génétiquement modifié peut être utilisé pour poursuivre la perfusion.

Surveillance de la sécurité :

La surveillance complète de la sécurité comprend les signes vitaux horaires, les évaluations de laboratoire quotidiennes (NFS, fonction hépatique/rénale, coagulation, niveaux de tacrolimus), l'échographie abdominale quotidienne et une documentation rigoureuse des événements indésirables. Un comité d'éthique indépendant supervise l'étude, et les participants (ou les membres de la famille) peuvent retirer leur consentement à tout moment avant ou pendant la procédure.

Analyse statistique :

En tant qu'étude à participant unique, les données seront analysées de manière descriptive. Les variables continues seront exprimées sous forme de moyenne ± écart-type, avec les changements par rapport à la ligne de base documentés longitudinalement.