Perfusione Ex Vivo di Fegati Suini Geneticamente Modificati in Pazienti con Grave Insufficienza Epatica
Perfusione Ex Vivo di Fegati Suini Geneticamente Modificati in Pazienti con Insufficienza Epatica Grave
L'obiettivo di questo studio clinico è valutare se la perfusione extracorporea utilizzando un fegato di maiale modificato geneticamente possa migliorare significativamente la funzione epatica e fungere da terapia ponte per il trapianto in pazienti con insufficienza epatica grave. Valuterà inoltre la sopravvivenza e la funzionalità del fegato xenogenico e monitorerà la sicurezza della procedura. Le domande principali a cui mira a rispondere sono:
- La perfusione extracorporea con un fegato di maiale modificato geneticamente può migliorare significativamente gli indicatori della funzione epatica (inclusi parametri biochimici, della coagulazione e metabolici) in pazienti con insufficienza epatica grave?
- Il fegato di maiale modificato geneticamente è vitale e funzionale durante la perfusione extracorporea, come dimostrato dalla secrezione biliare, dal flusso sanguigno adeguato e dai risultati istopatologici accettabili?
- Quali eventi avversi si verificano nei partecipanti durante e dopo la perfusione epatica xenogenica extracorporea?
Questo è uno studio a braccio singolo senza un gruppo di confronto. I partecipanti:
- Sottoporranno a valutazioni di screening per confermare l'idoneità alla diagnosi di insufficienza epatica grave
- Riceveranno la perfusione extracorporea con un fegato di maiale modificato geneticamente per un massimo di 14 giorni (o fino al trapianto/miglioramento clinico)
- Riceveranno una terapia immunosoppressiva intensiva che include tacrolimus, rituximab, ATG, micofenolato mofetile e altri farmaci per prevenire il rigido; Sottoporranno a monitoraggio orario dei segni vitali ed esami del sangue giornalieri (funzione epatica, funzione renale, coagulazione, marcatori infiammatori) durante il periodo di perfusione
- Effettueranno ecografie addominali giornaliere e biopsie epatiche a giorni alterni per valutare la funzione dell'innesto e il rigido
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio clinico prospettico, in aperto e monocentrico progettato per arruolare un paziente con insufficienza epatica grave per valutare la sicurezza e l'efficacia della perfusione extracorporea utilizzando un fegato di maiale geneticamente modificato come terapia ponte al trapianto.
Background e Razionale:
L'insufficienza epatica grave comporta una mortalità a breve termine estremamente elevata, e la scarsità di fegati umani da donatore limita le opzioni terapeutiche. La xenotrapiantazione utilizzando maiali geneticamente modificati rappresenta una soluzione promettente alla carenza di organi. Questo studio si basa sul successo preclinico nella xenotrapiantazione di fegato da maiale a primate non umano e su recenti studi subclinici in riceventi umani in stato di morte cerebrale. Impiegando un approccio di perfusione extracorporea (ex vivo), lo studio minimizza il trauma chirurgico per il paziente consentendo al contempo la valutazione della funzione e della compatibilità del fegato xenogenico.
Popolazione dello Studio:
Lo studio recluterà un paziente adulto (età 18-70 anni) con insufficienza epatica grave che soddisfi i criteri diagnostici delle "Linee Guida per la Diagnosi e il Trattamento dell'Insufficienza Epatica (Edizione 2024)". I partecipanti idonei devono presentare encefalopatia epatica di grado II o superiore e una prognosi sfavorevole con elevata mortalità a breve termine (mortalità a 28 giorni ≥15%). Un comitato indipendente di terzi composto da tre esperti valuterà le aspettative di mortalità naturale per selezionare i candidati appropriati. I principali criteri di esclusione includono disfunzione immunitaria (es. HIV), precedente trapianto allogenico o incapacità di tollerare il trauma chirurgico.
Intervento:
L'intervento prevede il collegamento del paziente a un circuito di perfusione extracorporea contenente un fegato proveniente da un maiale Bama in miniatura con sei geni modificati (fornito da Sichuan Zhongke Aoge Biotechnology Co., Ltd.). Il fegato di maiale viene prelevato utilizzando tecniche standard con perfusione ipotermica (soluzione di Schüssner e soluzione ipertonica citrato-purina) e trasportato in condizioni rigorose di conservazione a freddo (1-6°C).
Procedura Chirurgica:
Sotto anestesia locale, si stabilisce l'accesso vascolare attraverso una vena giugulare interna e una vena femorale. Il paziente viene collegato alla piattaforma di perfusione e il fegato di maiale geneticamente modificato preservato viene integrato nel circuito extracorporeo.
Regime Immunosoppressivo e Antinfiammatorio:
I partecipanti riceveranno un protocollo immunosoppressivo multi-farmaco comprendente:
Rituximab (375 mg/m²) pre-operatorio Immunoglobulina anti-timocita umano di coniglio (ATG, 1-1,5 mg/kg/giorno per 2-3 giorni) Tacrolimus (valore di picco target 15-25 ng/mL) Micofenolato mofetile (1 g due volte al giorno) Etanercept (anti-TNF-α, 25 mg due volte a settimana) Metilprednisolone (regime a dosi decrescenti ad alte dosi) Eculizumab (900 mg, 24 ore prima della perfusione) per l'inibizione del complemento
Anticoagulazione e Cure di Supporto:
Sarà somministrato sodio eparina per mantenere l'APTT a 1,5-2,5 volte il normale e l'ACT a 200-300 secondi. Sarà fornito ganciclovir per la profilassi del citomegalovirus. Cure di supporto standard per l'insufficienza epatica, inclusa terapia anti-infettiva, misure epatoprotettive e supporto nutrizionale, saranno fornite secondo le linee guida cliniche.
Obiettivi Primari:
Osservare i cambiamenti nei segni vitali, parametri fisiologici, indicatori biochimici, funzione coagulativa, risposte infiammatorie e marcatori immunitari nei pazienti con insufficienza epatica grave in seguito alla perfusione extracorporea del fegato di maiale geneticamente modificato Valutare se la procedura può migliorare significativamente la funzione epatica e servire come una terapia ponte efficace al trapianto
Obiettivi Secondari:
Valutare la sopravvivenza e la vitalità funzionale del fegato di maiale attraverso il monitoraggio della secrezione biliare (volume e colore), flusso sanguigno nella vena porta/arteria epatica/vena epatica ed esame istopatologico di campioni bioptici ogni due giorni Esplorare strategie di gestione perioperatoria e ottimizzare il protocollo terapeutico per la perfusione epatica extracorporea Valutare la biosicurezza attraverso il monitoraggio quotidiano del retrovirus endogeno suino (PERV) e del citomegalovirus suino per valutare i rischi di trasmissione interspecie
Misure di Esito:
Primarie: Miglioramento dei parametri della funzione epatica (bilirubina, INR, grado di encefalopatia epatica), funzione coagulativa e marcatori infiammatori; ponte riuscito al trapianto di fegato umano o recupero clinico Secondarie: Tempo di sopravvivenza dell'innesto, qualità della produzione biliare, pervietà vascolare all'ecografia, evidenza istologica di rigetto (classificazione ISHLT), incidenza di eventi avversi e parametri di sicurezza virale
Durata dello Studio e Follow-up:
Il periodo di studio va da ottobre 2025 a dicembre 2026. La perfusione extracorporea continuerà fino al verificarsi di uno dei seguenti eventi: (1) ponte riuscito al trapianto di fegato allogenico, (2) recupero clinico che consenta l'interruzione del supporto, (3) fallimento dell'innesto, (4) morte del partecipante o (5) durata massima di 14 giorni. Se l'innesto iniziale fallisce, può essere utilizzato un secondo fegato di maiale geneticamente modificato per la perfusione continua.
Monitoraggio della Sicurezza:
Il monitoraggio completo della sicurezza include segni vitali orari, valutazioni di laboratorio giornaliere (emocromo, funzionalità epatica/renale, coagulazione, livelli di tacrolimus), ecografia addominale giornaliera e documentazione rigorosa degli eventi avversi. Un comitato etico indipendente supervisiona lo studio e i partecipanti (o familiari) possono ritirare il consenso in qualsiasi momento prima o durante la procedura.
Analisi Statistica:
Essendo uno studio a partecipante singolo, i dati saranno analizzati in modo descrittivo. Le variabili continue saranno espresse come media ± deviazione standard, con i cambiamenti rispetto al baseline documentati longitudinalmente.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Prima fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Shaanxi
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Xi'an, Shaanxi, Cina, 710032
- Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Età e genere: Adulti di età compresa tra 18 e 70 anni, qualsiasi genere.
- Diagnosi di insufficienza epatica grave: Pazienti che soddisfano i criteri diagnostici delle "Linee guida per la diagnosi e il trattamento dell'insufficienza epatica (Edizione 2024)" inclusi:
Insufficienza epatica acuta: Esordio acuto senza storia di malattia epatica sottostante, sviluppando encefalopatia epatica di grado II o superiore entro 4 settimane. Insufficienza epatica subacuta: Esordio acuto senza precedente malattia epatica, manifestazioni cliniche di insufficienza epatica che compaiono entro 4-24 settimane. Insufficienza epatica acuta su cronica: Deterioramento acuto della funzionalità epatica sulla base di una malattia epatica cronica (con o senza cirrosi), che si presenta come insufficienza epatica e/o di organi extraepatici con elevata mortalità a breve termine (mortalità a 28 giorni ≥15%). Insufficienza epatica cronica: Progressivo declino della funzionalità epatica sulla base di cirrosi che porta a scompenso epatico cronico (ascite ricorrente e/o encefalopatia epatica). Tutti i pazienti devono avere: Encefalopatia epatica di grado II o superiore, confermata da un comitato indipendente di esperti di terze parti composto da tre membri che valutano scarsa risposta al trattamento ed estremamente elevato rischio di mortalità a breve termine.
- Tolleranza chirurgica: Gli organi oltre al fegato devono essere in grado di tollerare il trauma dell'intervento di perfusione epatica extracorporea.
- Consenso informato: Genitori, coniugi e figli adulti (familiari stretti) devono essere pienamente informati e firmare volontariamente il modulo di consenso informato, con la capacità di completare la sperimentazione come richiesto dal protocollo.
Criteri di esclusione:
- Disfunzione immunitaria: Individui con infezione da HIV, malattie sistemiche immunitarie diagnosticate o coloro che sono sottoposti a terapia immunosoppressiva che influisce sulla funzione immunitaria sistemica.
- Trapianto precedente: Precedenti riceventi di trapianto di tessuto o organo allogenico.
- Restrizioni religiose/etniche: Individui che non possono accettare materiali di origine suina per motivi religiosi, considerazioni etniche o altri motivi.
- Partecipazione recente a sperimentazioni: Partecipazione ad altri studi clinici entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
- Controindicazioni chirurgiche: Alterazioni patologiche nel sito operatorio pianificato che rendono l'intervento inoperabile, o presenza di insufficienza d'organo critica o infezioni sistemiche gravi che precludono l'intervento chirurgico.
- Discrezionalità dello sperimentatore: Pazienti ritenuti non idonei alla partecipazione dallo sperimentatore per altri motivi.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Perfusione Epatica Porcina con Modifica Genetica Ex Vivo
I partecipanti con insufficienza epatica grave vengono sottoposti a perfusione extracorporea utilizzando un fegato di maiale Bama modificato geneticamente con sei geni.
In anestesia locale, viene stabilito l'accesso vascolare tramite le vene giugulare interna e femorale.
L'immunosoppressione comprende rituximab (375 mg/m²), ATG (1-1,5 mg/kg/giorno x 2-3 giorni), tacrolimus (0,01-0,05 mg/kg due volte al giorno, target 15-25 ng/mL), MMF (1g due volte al giorno), etanercept (25 mg ogni due settimane), metilprednisolone (20 mg/kg con riduzione graduale) ed eculizumab (900 mg, 24 ore prima dell'intervento).
L'anticoagulazione con eparina mira a un APTT di 1,5-2,5 volte e un ACT di 200-300 secondi.
La perfusione continua fino al trapianto, al recupero, al fallimento dell'innesto o per un massimo di 14 giorni, con monitoraggio giornaliero.
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Fegato di maiale Bama in miniatura modificato con sei geni (conformemente agli standard privi di patogeni specifici) perfuso extracorporeamente utilizzando una piattaforma di perfusione specializzata.
Il fegato viene prelevato mediante preservazione ipotermica (soluzione di Schüssner e soluzione ipertonica di citrato-purina), trasportato a 1-6°C e connesso al paziente tramite accesso venoso giugulare interno e femorale.
La perfusione mantiene la temperatura fisiologica e il flusso sanguigno attraverso il fegato suino mentre il sangue del paziente circola attraverso l'innesto.
Immunosoppressione combinata che include rituximab, tacrolimus, micofenolato mofetile, immunoglobulina anti-timocita di coniglio (ATG), etanercept, metilprednisolone ed eculizumab somministrata secondo un protocollo standardizzato per prevenire il rigetto xenogenico.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione dei parametri di funzionalità epatica rispetto al basale
Lasso di tempo: Dall'inizio della perfusione (Giorno 0) fino all'interruzione della perfusione, fino a 14 giorni
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Valutazione delle variazioni nei principali biomarcatori della funzionalità epatica, tra cui alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), bilirubina totale (TBIL), albumina (ALB) e rapporto internazionale normalizzato (INR), misurati quotidianamente durante la perfusione extracorporea.
Il successo è definito come la stabilizzazione o il miglioramento di questi parametri rispetto ai valori basali, indicando che il fegato di maiale modificato geneticamente può sostenere efficacemente le funzioni metaboliche e servire come terapia ponte verso il trapianto.
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Dall'inizio della perfusione (Giorno 0) fino all'interruzione della perfusione, fino a 14 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Vitalità e capacità funzionale del fegato suino perfuso ex vivo
Lasso di tempo: Quotidiano dal Giorno 0 fino alla rimozione dell'innesto o alla sospensione del partecipante, fino a 14 giorni
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Valutazione della funzione del trapianto attraverso: Secrezione biliare: Volume e colore della bile prodotta giornalmente. Permeabilità vascolare: Flusso sanguigno nella vena porta, nell'arteria epatica e nelle vene epatiche valutato tramite ecografia Doppler quotidiana. Valutazione istopatologica: Biopsia epatica eseguita ogni due giorni per valutare il danno da preservazione e le reazioni di rigetto (classificati secondo i criteri istologici standard). |
Quotidiano dal Giorno 0 fino alla rimozione dell'innesto o alla sospensione del partecipante, fino a 14 giorni
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Cambiamenti nei parametri di coagulazione
Lasso di tempo: Giornalmente dal Giorno 0 fino alla fine della perfusione, per un massimo di 14 giorni
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Monitoraggio della funzione coagulativa, compreso tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), INR, fibrinogeno e conta piastrinica, per valutare la capacità del fegato suino di sintetizzare i fattori della coagulazione e rilevare eventuali coagulopatie xenogeniche o microangiopatie trombotiche.
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Giornalmente dal Giorno 0 fino alla fine della perfusione, per un massimo di 14 giorni
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Livelli di citochine infiammatorie e sottogruppi di cellule immunitarie
Lasso di tempo: Ogni 2 giorni dal Giorno 0 fino alla fine della perfusione, fino a 14 giorni
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Misurazione dei marker infiammatori (interleuchina-6, fattore di necrosi tumorale-alfa, procalcitonina) e dei sottogruppi linfocitari (CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD25) per valutare la sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) e l'attivazione immunitaria durante la perfusione xenogenica.
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Ogni 2 giorni dal Giorno 0 fino alla fine della perfusione, fino a 14 giorni
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Rischio di trasmissione virale tra specie
Lasso di tempo: Quotidiano dal Giorno 0 fino a 7 giorni dopo l'interruzione della perfusione
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Test giornalieri per il retrovirus endogeno suino (PERV) e il citomegalovirus suino (PCMV) nei campioni di sangue dei partecipanti per valutare il rischio di infezione zoonotica durante la perfusione extracorporea.
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Quotidiano dal Giorno 0 fino a 7 giorni dopo l'interruzione della perfusione
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Kefeng Dou, Professor, Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
- Investigatore principale: Kaishan Tao, Professor, Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
- Investigatore principale: Lin Wang, Professor, Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- KY20252434-C-1
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