Ex Vivo Perfusjon av Genredigerte Griskelever hos Pasienter med Alvorlig Leverfeil

Dette er en enkelt-senter, prospektiv, åpen merket klinisk studie designet for å inkludere én pasient med alvorlig leversvikt for å evaluere sikkerheten og effekten av ekstrakorporal perfusjon ved bruk av en genredigert griselever som en bro-til-transplantasjonsterapi.

Bakgrunn og Rasjonalitet:

Alvorlig leversvikt har ekstremt høy korttidsmortalitet, og knappheten på menneskelige donorlevere begrenser behandlingsmuligheter. Xenotransplantasjon ved bruk av genetisk modifiserte griser representerer en lovende løsning på organsvikt. Denne studien bygger på preklinisk suksess i grise-til-ikke-menneskelige primat lever xenotransplantasjon og nylige subkliniske forsøk i hjernedøde menneskelige mottakere. Ved å bruke en ekstrakorporal (ex vivo) perfusjonstilnærming, minimerer studien kirurgisk traume til pasienten samtidig som den tillater vurdering av xenogen leverfunksjon og kompatibilitet.

Studiepopulasjon:

Studien vil rekruttere én voksen pasient (alder 18-70 år) med alvorlig leversvikt som oppfyller diagnostiske kriterier fra "Retningslinjer for diagnose og behandling av leversvikt (2024-utgaven)". Kvalifiserte deltakere må ha grad II eller høyere hepatisk encefalopati og en forventet dårlig prognose med høy korttidsmortalitet (28-dagers mortalitet ≥15%). En uavhengig tredjeparts komité med tre eksperter vil vurdere naturlige mortalitetsforventninger for å velge passende kandidater. Viktige eksklusjonskriterier inkluderer immunsvikt (f.eks. HIV), tidligere allogen transplantasjon, eller manglende evne til å tolerere kirurgisk traume.

Intervensjon:

Intervensjonen innebærer å koble pasienten til en ekstrakorporal perfusjonskrets som inneholder en lever fra en seks-gen-redigert Bama miniatyrgris (levert av Sichuan Zhongke Aoge Biotechnology Co., Ltd.). Griseleveren hentes ved bruk av standardteknikker med hypoterm perfusjon (Schüssner's løsning og hyperton sitrat-purine løsning) og transporteres under strenge nedkjølingsforhold (1-6°C).

Kirurgisk prosedyre:

Under lokalbedøvelse etableres vaskulær tilgang via én indre jugularvene og én femoralvene. Pasienten kobles til perfusjonsplattformen, og den konserverte genredigerte griseleveren integreres i den ekstrakorporale kretsen.

Immunsuppresjon og anti-inflammatorisk regime:

Deltakere vil motta et multilegemiddel immunundertrykkende protokoll inkludert:

Rituximab (375 mg/m²) preoperativt Kanin anti-menneskelig tymocytt immunoglobulin (ATG, 1-1,5 mg/kg/dag i 2-3 dager) Tacrolimus (mål gjennomsnitt 15-25 ng/mL) Mycophenolate mofetil (1 g to ganger daglig) Etanercept (anti-TNF-α, 25 mg to ganger ukentlig) Methylprednisolon (høy-dose avtrappende regime) Eculizumab (900 mg, 24 timer før perfusjon) for komplementhemming

Antikoagulasjon og støttende behandling:

Heparin natrium vil administreres for å opprettholde APTT på 1,5-2,5 ganger normal og ACT på 200-300 sekunder. Ganciclovir vil gis for cytomegalovirus profylakse. Standard støttende behandling for leversvikt, inkludert anti-infeksjonsbehandling, leverbeskyttende tiltak og ernæringsstøtte, vil gis i henhold til kliniske retningslinjer.

Primære mål:

Å observere endringer i vitale tegn, fysiologiske parametere, biokjemiske indikatorer, koagulasjonsfunksjon, inflammatoriske responser og immunrelaterte markører hos pasienter med alvorlig leversvikt etter ekstrakorporal perfusjon av genredigert griselever Å evaluere om prosedyren kan forbedre leverfunksjon signifikant og fungere som en effektiv bro-til-transplantasjonsterapi

Sekundære mål:

Å evaluere overlevelse og funksjonell levedyktighet av griseleveren gjennom overvåking av gallesekresjon (volum og farge), blodstrøm i portåren/levearterien/levevenen, og histopatologisk undersøkelse av biopsiprøver hver annen dag Å utforske perioperativ behandlingsstrategier og optimalisere behandlingsprotokollen for ekstrakorporal leverperfusjon Å vurdere biosikkerhet gjennom daglig overvåking av porcint endogent retrovirus (PERV) og porcint cytomegalovirus for å evaluere kryssarts overføringsrisiko

Utfallsmål:

Primært: Forbedring i leverfunksjonsparametere (bilirubin, INR, hepatisk encefalopati grad), koagulasjonsfunksjon og inflammatoriske markører; vellykket brobygging til menneskelig levertransplantasjon eller klinisk bedring Sekundært: Transplantat overlevelse tid, galleproduksjonskvalitet, vaskulær patency på ultralyd, histologisk bevis for avstøting (ISHLT gradering), forekomst av uønskede hendelser og virale sikkerhetsparametere

Studievarighet og oppfølging:

Studieperioden er fra oktober 2025 til desember 2026. Ekstrakorporal perfusjon vil fortsette til en av følgende inntreffer: (1) vellykket brobygging til allogen levertransplantasjon, (2) klinisk bedring som tillater opphør av støtte, (3) transplantatsvikt, (4) deltakerdød, eller (5) maksimal varighet på 14 dager. Hvis det første transplantatet svikter, kan en andre genredigert griselever brukes for fortsatt perfusjon.

Sikkerhetsovervåking:

Omfattende sikkerhetsovervåking inkluderer timevise vitale tegn, daglige laboratorievurderinger (CBC, lever/nyrefunksjon, koagulasjon, tacrolimusnivåer), daglig abdominal ultralyd og streng dokumentasjon av uønskede hendelser. En uavhengig etikkkomité overvåker studien, og deltakere (eller familiemedlemmer) kan trekke samtykke tilbake når som helst før eller under prosedyren.

Statistisk analyse:

Som en enkelt-deltaker studie, vil data analyseres deskriptivt. Kontinuerlige variabler vil uttrykkes som gjennomsnitt ± standardavvik, med endringer fra baseline dokumentert longitudinelt.