Экстракорпоральная перфузия генетически отредактированных свиных печени у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью
Экстракорпоральная перфузия генетически модифицированных свиных печений у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью
Цель данного клинического исследования — оценить, может ли экстракорпоральная перфузия с использованием генетически модифицированной свиной печени значительно улучшить функцию печени и служить терапией для поддержания пациентов до трансплантации при тяжёлой печёночной недостаточности. Также будет оценена выживаемость и функциональность ксеногенной печени, а также безопасность процедуры. Основные вопросы, на которые оно направлено ответить:
- Может ли экстракорпоральная перфузия с генетически модифицированной свиной печенью значительно улучшить показатели функции печени (включая биохимические, коагуляционные и метаболические параметры) у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью?
- Остаётся ли генетически модифицированная свиная печень жизнеспособной и функциональной во время экстракорпоральной перфузии, что подтверждается секрецией жёлчи, адекватным кровотоком и приемлемыми гистопатологическими данными?
- Какие нежелательные явления возникают у участников во время и после экстракорпоральной ксеногенной перфузии печени?
Это однорукавное исследование без контрольной группы. Участники:
- Пройдут скрининговые оценки для подтверждения диагноза тяжёлой печёночной недостаточности и соответствия критериям включения
- Получат экстракорпоральную перфузию с генетически модифицированной свиной печенью на срок до 14 дней (или до трансплантации/клинического улучшения)
- Получат интенсивную иммуносупрессивную терапию, включающую такролимус, ритуксимаб, ATG, микофенолата мофетил и другие препараты для предотвращения отторжения. Будут проходить ежечасный мониторинг жизненных показателей и ежедневные анализы крови (функция печени, функция почек, коагуляция, маркеры воспаления) в период перфузии
- Будут проходить ежедневные ультразвуковые исследования брюшной полости и биопсию печени через день для оценки функции трансплантата и признаков отторжения
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Это одноцентровое, проспективное, открытое клиническое исследование, предназначенное для включения одного пациента с тяжелой печеночной недостаточностью с целью оценки безопасности и эффективности экстракорпоральной перфузии с использованием генетически модифицированной свиной печени в качестве терапии-моста к трансплантации.
Обоснование и предпосылки:
Тяжелая печеночная недостаточность характеризуется крайне высокой краткосрочной летальностью, а дефицит донорских печени человека ограничивает возможности лечения. Ксенотрансплантация с использованием генетически модифицированных свиней представляет собой перспективное решение проблемы нехватки органов. Данное исследование основано на доклинических успехах в ксенотрансплантации печени от свиньи к примату (не человеку) и недавних субклинических испытаниях на реципиентах-людях с диагнозом смерти мозга. Используя экстракорпоральный (ex vivo) подход к перфузии, исследование минимизирует хирургическую травму для пациента, одновременно позволяя оценить функцию и совместимость ксеногенной печени.
Исследуемая популяция:
В исследование будет включен один взрослый пациент (возраст 18–70 лет) с тяжелой печеночной недостаточностью, соответствующей диагностическим критериям «Руководства по диагностике и лечению печеночной недостаточности (издание 2024 года)». Подходящие участники должны иметь печеночную энцефалопатию II степени или выше и прогнозируемый неблагоприятный прогноз с высокой краткосрочной летальностью (28-дневная летальность ≥15%). Независимый комитет из трех экспертов третьей стороны оценит ожидания естественной летальности для отбора подходящих кандидатов. Ключевые критерии исключения включают иммунную дисфункцию (например, ВИЧ), предшествующую аллотрансплантацию или неспособность переносить хирургическую травму.
Вмешательство:
Вмешательство включает подключение пациента к экстракорпоральному контуру перфузии, содержащему печень шестигеномодифицированной карликовой свиньи породы Бама (предоставлена компанией Sichuan Zhongke Aoge Biotechnology Co., Ltd.). Свиная печень забирается с использованием стандартных техник с гипотермической перфузией (раствор Шюсснера и гипертонический цитратно-пуриновый раствор) и транспортируется в строгих условиях холодового хранения (1–6°C).
Хирургическая процедура:
Под местной анестезией сосудистый доступ устанавливается через одну внутреннюю яремную вену и одну бедренную вену. Пациент подключается к платформе перфузии, и законсервированная генетически модифицированная свиная печень интегрируется в экстракорпоральный контур.
Режим иммуносупрессии и противовоспалительной терапии:
Участники будут получать многокомпонентный иммуносупрессивный протокол, включающий:
Ритуксимаб (375 мг/м²) предоперационно Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин человека (ATG, 1–1,5 мг/кг/сут в течение 2–3 дней) Такролимус (целевая концентрация в плазме 15–25 нг/мл) Микофенолата мофетил (1 г дважды в день) Этанерцепт (анти-TNF-α, 25 мг два раза в неделю) Метилпреднизолон (режим высоких доз с постепенным снижением) Экулизумаб (900 мг, за 24 часа до перфузии) для ингибирования комплемента
Антикоагулянтная и поддерживающая терапия:
Гепарин натрия будет вводиться для поддержания АЧТВ на уровне 1,5–2,5 раза выше нормы и АКТ на уровне 200–300 секунд. Ганцикловир будет предоставлен для профилактики цитомегаловируса. Стандартная поддерживающая терапия печеночной недостаточности, включая противомикробную терапию, гепатопротекторные меры и нутритивную поддержку, будет предоставляться в соответствии с клиническими рекомендациями.
Основные цели:
Наблюдать за изменениями жизненно важных показателей, физиологических параметров, биохимических показателей, функции свертывания крови, воспалительных реакций и иммуно-ассоциированных маркеров у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью после экстракорпоральной перфузии генетически модифицированной свиной печени Оценить, может ли процедура значимо улучшить функцию печени и служить эффективной терапией-мостом к трансплантации
Вторичные цели:
Оценить выживаемость и функциональную жизнеспособность свиной печени путем мониторинга секреции желчи (объем и цвет), кровотока в воротной вене/печеночной артерии/печеночной вене и гистопатологического исследования биопсийных образцов через день Изучить стратегии периоперационного ведения и оптимизировать протокол лечения для экстракорпоральной перфузии печени Оценить биобезопасность путем ежедневного мониторинга свиного эндогенного ретровируса (PERV) и свиного цитомегаловируса для оценки рисков межвидовой передачи
Критерии оценки результатов:
Основные: Улучшение параметров функции печени (билирубин, МНО, степень печеночной энцефалопатии), функции свертывания и маркеров воспаления; успешное мостовое лечение до трансплантации печени человека или клиническое выздоровление Вторичные: Время выживания трансплантата, качество продукции желчи, проходимость сосудов по данным УЗИ, гистологические признаки отторжения (градация ISHLT), частота нежелательных явлений и параметры вирусной безопасности
Продолжительность исследования и наблюдение:
Период исследования — с октября 2025 года по декабрь 2026 года. Экстракорпоральная перфузия будет продолжаться до наступления одного из следующих событий: (1) успешное мостовое лечение до аллотрансплантации печени, (2) клиническое выздоровление, позволяющее прекратить поддержку, (3) отказ трансплантата, (4) смерть участника или (5) максимальная продолжительность 14 дней. Если первоначальный трансплантат откажет, для продолжения перфузии может быть использована вторая генетически модифицированная свиная печень.
Мониторинг безопасности:
Всесторонний мониторинг безопасности включает ежечасные измерения жизненно важных показателей, ежедневные лабораторные оценки (ОАК, функция печени/почек, свертываемость, уровни такролимуса), ежедневное УЗИ брюшной полости и строгую документацию нежелательных явлений. Независимый этический комитет контролирует исследование, и участники (или члены семьи) могут отозвать согласие в любое время до или во время процедуры.
Статистический анализ:
Поскольку это исследование с одним участником, данные будут анализироваться описательно. Непрерывные переменные будут выражены как среднее ± стандартное отклонение, с продольной документацией изменений от исходного уровня.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Ранняя фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Shaanxi
-
Xi'an, Shaanxi, Китай, 710032
- Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст и пол: Взрослые в возрасте 18-70 лет, любого пола.
- Диагноз тяжелой печеночной недостаточности: Пациенты, соответствующие диагностическим критериям из «Руководства по диагностике и лечению печеночной недостаточности (издание 2024 года)», включая:
Острая печеночная недостаточность: Острое начало без предшествующего заболевания печени в анамнезе, развитие печеночной энцефалопатии II степени или выше в течение 4 недель. Подострая печеночная недостаточность: Острое начало без предшествующего заболевания печени, клинические проявления печеночной недостаточности появляются в течение 4-24 недель. Острая на фоне хронической печеночной недостаточности: Острое ухудшение функции печени на фоне хронического заболевания печени (с циррозом или без), проявляющееся печеночной и/или внепеченочной органной недостаточностью с высоким краткосрочным уровнем смертности (28-дневная смертность ≥15%). Хроническая печеночная недостаточность: Прогрессирующее снижение функции печени на фоне цирроза, приводящее к хронической печеночной декомпенсации (рецидивирующий асцит и/или печеночная энцефалопатия). Все пациенты должны иметь: Печеночную энцефалопатию II степени или выше, подтвержденную независимой экспертной комиссией из трех членов, оценивающей плохой ответ на лечение и чрезвычайно высокий риск краткосрочной смертности.
- Хирургическая переносимость: Другие органы, кроме печени, должны быть способны переносить травму операции экстракорпоральной перфузии печени.
- Информированное согласие: Родители, супруги и взрослые дети (ближайшие члены семьи) должны быть полностью проинформированы и добровольно подписать форму информированного согласия, с возможностью завершить исследование в соответствии с требованиями протокола.
Критерии исключения:
- Иммунная дисфункция: Лица с ВИЧ-инфекцией, диагностированными системными иммунными заболеваниями или проходящие иммуносупрессивную терапию, влияющую на системную иммунную функцию.
- Предыдущая трансплантация: Предыдущие реципиенты аллогенной ткани или трансплантации органов.
- Религиозные/этнические ограничения: Лица, которые не могут принимать материалы свиного происхождения из-за религиозных убеждений, этнических соображений или других причин.
- Недавнее участие в исследованиях: Участие в других клинических исследованиях в течение 3 месяцев до включения.
- Хирургические противопоказания: Патологические изменения в запланированной области операции, делающие операцию невыполнимой, или наличие критической органной недостаточности или системных тяжелых инфекций, исключающих хирургическое вмешательство.
- Усмотрение исследователя: Пациенты, признанные исследователем непригодными для участия по другим причинам.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Экстракорпоральная перфузия генетически модифицированной свиной печени
Участники с тяжелой печеночной недостаточностью проходят экстракорпоральную перфузию с использованием шестигенно-отредактированной печени свиньи Бама.
Под местной анестезией обеспечивается сосудистый доступ через внутреннюю яремную и бедренную вены.
Иммуносупрессия включает ритуксимаб (375 мг/м²), ATG (1-1,5 мг/кг/сут в течение 2-3 дней), такролимус (0,01-0,05 мг/кг два раза в день, целевой уровень 15-25 нг/мл), MMF (1 г два раза в день), этанерцепт (25 мг раз в две недели), метилпреднизолон (20 мг/кг с постепенным снижением дозы) и экулизумаб (900 мг, за 24 ч до операции).
Антикоагулянтная терапия гепарином направлена на достижение АЧТВ в 1,5-2,5 раза выше нормы и АКТ 200-300 с.
Перфузия продолжается до трансплантации, восстановления, отказа трансплантата или максимум 14 дней с ежедневным мониторингом.
|
Печень шестигенно-отредактированной миниатюрной свиньи Бама (соответствующей стандартам свободного от патогенов) перфузируется экстракорпорально с использованием специализированной перфузионной платформы.
Печень забирается с использованием гипотермической консервации (раствор Шюснера и гипертонический цитратно-пуриновый раствор), транспортируется при температуре 1-6°C и соединяется с пациентом через внутреннюю яремную и бедренную венозный доступ.
Перфузия поддерживает физиологическую температуру и кровоток через свиную печень, пока кровь пациента циркулирует через трансплантат.
Комбинированная иммуносупрессия, включающая ритуксимаб, такролимус, микофенолата мофетил, кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин (ATG), этанерцепт, метилпреднизолон и экулизумаб, проводимая в соответствии со стандартизированным протоколом для предотвращения ксеногенного отторжения.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение параметров функции печени от исходного уровня
Временное ограничение: С начала перфузии (День 0) до прекращения перфузии, до 14 дней
|
Оценка изменений ключевых биомаркеров функции печени, включая аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), общий билирубин (ОБ), альбумин (АЛБ) и международное нормализованное отношение (МНО), измеряемых ежедневно во время экстракорпоральной перфузии.
Успех определяется как стабилизация или улучшение этих параметров по сравнению с исходными значениями, что указывает на способность генетически модифицированной свиной печени эффективно поддерживать метаболические функции и служить терапией моста к трансплантации.
|
С начала перфузии (День 0) до прекращения перфузии, до 14 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Жизнеспособность и функциональная способность экс виво перфузируемой печени свиньи
Временное ограничение: Ежедневно с Дня 0 до удаления трансплантата или прекращения участия, до 14 дней
|
Оценка функции ксенотрансплантата с помощью: Секреция желчи: объем и цвет ежедневно вырабатываемой желчи. Проходимость сосудов: кровоток в воротной вене, печеночной артерии и печеночных венах оценивается ежедневно с помощью допплеровского УЗИ. Гистопатологическая оценка: биопсия печени проводится через день для оценки сохранности ткани и реакций отторжения (оценивается в соответствии со стандартными гистологическими критериями). |
Ежедневно с Дня 0 до удаления трансплантата или прекращения участия, до 14 дней
|
|
Изменения параметров коагуляции
Временное ограничение: Ежедневно с 0-го дня до окончания перфузии, до 14 дней
|
Мониторинг функции свертывания крови, включая протромбиновое время (ПТ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), МНО, фибриноген и количество тромбоцитов, для оценки способности свиной печени синтезировать факторы свертывания и выявления любой ксеногенной коагулопатии или тромботической микроангиопатии.
|
Ежедневно с 0-го дня до окончания перфузии, до 14 дней
|
|
Уровни воспалительных цитокинов и субпопуляции иммунных клеток
Временное ограничение: Каждые 2 дня с 0-го дня до окончания перфузии, до 14 дней
|
Измерение маркеров воспаления (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-альфа, прокальцитонин) и субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD25) для оценки синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и иммунной активации во время ксеногенной перфузии.
|
Каждые 2 дня с 0-го дня до окончания перфузии, до 14 дней
|
|
Риск межвидовой передачи вируса
Временное ограничение: Ежедневно с Дня 0 до 7 дней после прекращения перфузии
|
Ежедневное тестирование крови участников на наличие свиного эндогенного ретровируса (PERV) и свиного цитомегаловируса (PCMV) для оценки риска зоонозной инфекции во время экстракорпоральной перфузии.
|
Ежедневно с Дня 0 до 7 дней после прекращения перфузии
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Kefeng Dou, Professor, Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
- Главный следователь: Kaishan Tao, Professor, Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
- Главный следователь: Lin Wang, Professor, Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- KY20252434-C-1
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .