심각한 간부전 환자에서 유전자 편집된 돼지 간의 생체 외 관류
이 임상시험의 목표는 유전자 편집된 돼지 간을 이용한 체외 관류가 중증 간부전 환자에서 간 기능을 현저히 개선하고 이식 전 교량 치료로서 역할할 수 있는지 평가하는 것입니다. 또한 이종 간의 생존 및 기능성을 평가하고 시술의 안전성을 모니터링합니다. 이 연구가 답하고자 하는 주요 질문은 다음과 같습니다:
- 유전자 편집된 돼지 간을 이용한 체외 관류가 중증 간부전 환자에서 간 기능 지표(생화학적, 응고, 대사 매개변수 포함)를 현저히 개선할 수 있는가?
- 유전자 편집된 돼지 간이 체외 관류 중에 담즙 분비, 적절한 혈류, 허용 가능한 조직병리학적 소견으로 입증된 대로 생존 가능하고 기능적인가?
- 참가자들에게 체외 이종 간 관류 중 및 후에 어떤 이상반응이 발생하는가?
이 연구는 비교군이 없는 단일 군 연구입니다. 참가자는 다음을 수행합니다:
- 중증 간부전 진단에 대한 적격성을 확인하기 위한 선별 평가를 받습니다
- 최대 14일 동안(또는 이식/임상적 개선 시까지) 유전자 편집된 돼지 간을 이용한 체외 관류를 받습니다
- 거부반응을 예방하기 위해 타크로리무스, 리툭시맵, ATG, 미코페놀레이트 모페틸 및 기타 약물을 포함한 강력한 면역억제 치료를 받습니다. 관류 기간 동안 매시간 활력 징후 모니터링 및 매일 혈액 검사(간 기능, 신장 기능, 응고, 염증 표지자)를 받습니다
- 이식편 기능 및 거부반응을 평가하기 위해 매일 복부 초음파 검사 및 격일로 간 생검을 받습니다
연구 개요
상세 설명
이 연구는 중증 간부전 환자 1명을 등록하여 유전자 편집된 돼지 간을 이용한 체외 관류의 안전성과 효능을 평가하는 단일 기관, 전향적, 개방형 임상시험입니다.
배경 및 근거:
중증 간부전은 단기 사망률이 극도로 높으며, 인간 공여 간의 부족으로 치료 옵션이 제한됩니다. 유전자 변형 돼지를 이용한 이종 이식은 장기 부족에 대한 유망한 해결책입니다. 이 연구는 돼지-비인간 영장류 간 이종 이식의 전임상 성공과 최근 뇌사 인간 수혜자에서의 아임상 시험 결과를 바탕으로 합니다. 체외(생체 외) 관류 접근법을 사용함으로써, 이 연구는 환자의 외상적 손상을 최소화하면서 이종 간 기능과 적합성을 평가할 수 있습니다.
연구 대상:
이 연구는 '간부전 진단 및 치료 지침(2024년판)'의 진단 기준을 충족하는 중증 간부전 성인 환자(18-70세) 1명을 모집합니다. 적격 참가자는 2등급 이상의 간성 뇌병증을 가지고 있어야 하며, 단기 사망률이 높은(28일 사망률 ≥15%) 예후 불량으로 예측되어야 합니다. 제3자 독립 위원회(전문가 3인)가 자연 사망 기대치를 평가하여 적절한 후보자를 선정합니다. 주요 제외 기준으로는 면역 기능 장애(예: HIV), 이종 이식 경험, 또는 외상적 손상을 견딜 수 없는 경우가 포함됩니다.
중재:
중재는 환자를 체외 관류 회로에 연결하는 것으로, 이 회로에는 6개 유전자가 편집된 바마 미니어처 돼지 간(사천 중커 아오게 생명공학 유한회사 제공)이 포함됩니다. 돼지 간은 표준 기술을 사용하여 저온 관류(슈스너 용액 및 고장성 시트르산-퓨린 용액)로 채취되며, 엄격한 저온 보관 조건(1-6°C) 하에 운반됩니다.
수술 절차:
국소 마취 하에, 하나의 내경정맥과 하나의 대퇴정맥을 통해 혈관 접근이 확립됩니다. 환자는 관류 플랫폼에 연결되며, 보존된 유전자 편집 돼지 간은 체외 회로에 통합됩니다.
면역 억제 및 항염증 요법:
참가자는 다음을 포함하는 다중 약물 면역 억제 프로토콜을 받게 됩니다:
리툭시맙(375 mg/m²) 수술 전 토끼 항인간 흉선세포 면역글로불린(ATG, 1-1.5 mg/kg/일, 2-3일간) 타크롤리무스(목표 곡선 15-25 ng/mL) 미코페놀레이트 모페틸(1 g 1일 2회) 에타너셉트(항-TNF-α, 25 mg 주 2회) 메틸프레드니솔론(고용량 점감 요법) 에쿨리주맙(900 mg, 관류 24시간 전) 보체 억제용
항응고 및 지지 요법:
헤파린 나트륨은 APTT를 정상의 1.5-2.5배, ACT를 200-300초로 유지하기 위해 투여됩니다. 거대세포바이러스 예방을 위해 간시클로비르가 제공됩니다. 간부전에 대한 표준 지지 요법, 항감염 치료, 간 보호 조치 및 영양 지원은 임상 지침에 따라 제공됩니다.
주요 목표:
중증 간부전 환자에서 유전자 편집 돼지 간 체외 관류 후 활력 징후, 생리적 매개변수, 생화학적 지표, 응고 기능, 염증 반응 및 면역 관련 표지자의 변화 관찰 이 절차가 간 기능을 유의하게 개선하고 효과적인 이식 다리 요법으로 작용할 수 있는지 평가
부차적 목표:
담즙 분비(양 및 색상), 문맥/간동맥/간정맥 혈류 모니터링 및 격일 생검 표본의 조직병리학적 검사를 통해 돼지 간의 생존 및 기능적 생존 가능성 평가 체외 간 관류를 위한 수술 전후 관리 전략 탐구 및 치료 프로토콜 최적화 돼지 내인성 레트로바이러스(PERV) 및 돼지 거대세포바이러스의 일일 모니터링을 통해 생물 안전성 평가 및 종간 전염 위험 평가
결과 측정:
주요: 간 기능 매개변수(빌리루빈, INR, 간성 뇌병증 등급), 응고 기능 및 염증 표지자 개선; 인간 간 이식 또는 임상 회복으로의 성공적 연결 부차적: 이식편 생존 시간, 담즙 생산 품질, 초음파상 혈관 개통성, 거부 반응의 조직학적 증거(ISHLT 등급), 부작용 발생률 및 바이러스 안전성 매개변수
연구 기간 및 추적 관찰:
연구 기간은 2025년 10월부터 2026년 12월까지입니다. 체외 관류는 다음 중 하나가 발생할 때까지 계속됩니다: (1) 이종 간 이식으로의 성공적 연결, (2) 지지 중단이 가능한 임상 회복, (3) 이식편 실패, (4) 참가자 사망, 또는 (5) 최대 14일. 초기 이식편이 실패할 경우, 두 번째 유전자 편집 돼지 간을 계속된 관류에 사용할 수 있습니다.
안전성 모니터링:
포괄적인 안전성 모니터링에는 시간별 활력 징후, 일일 실험실 평가(전혈구계산, 간/신장 기능, 응고, 타크롤리무스 농도), 일일 복부 초음파 및 엄격한 부작용 문서화가 포함됩니다. 독립 윤리 위원회가 연구를 감독하며, 참가자(또는 가족 구성원)는 절차 전이나 도중에 언제든지 동의를 철회할 수 있습니다.
통계 분석:
단일 참가자 연구로서, 데이터는 기술적으로 분석됩니다. 연속 변수는 평균 ± 표준 편차로 표현되며, 기준선으로부터의 변화는 종단적으로 기록됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 초기 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Shaanxi
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Xi'an, Shaanxi, 중국, 710032
- Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 연령 및 성별: 18-70세 성인, 모든 성별.
- 중증 간부전 진단: "간부전 진단 및 치료 지침(2024년판)"의 진단 기준을 충족하는 환자, 다음을 포함:
급성 간부전: 기저 간 질환 병력 없이 급성 발병, 4주 이내에 II급 이상 간성뇌증 발생 아급성 간부전: 이전 간 질환 없이 급성 발병, 4-24주 이내 간부전 임상 증상 발생 만성 간부전의 급성 악화: 만성 간 질환(간경변증 유무 관계없이)을 기반으로 간 기능의 급성 악화, 높은 단기 사망률(28일 사망률 ≥15%)을 동반한 간 및/또는 간외 장기 부전으로 나타남 만성 간부전: 간경변증을 기반으로 간 기능이 점진적으로 저하되어 만성 간 기능 부전(재발성 복수 및/또는 간성뇌증) 초래 모든 환자는 다음을 충족해야 함: II급 이상 간성뇌증, 치료 반응 불량 및 극히 높은 단기 사망 위험을 평가하는 3인 구성 제3자 독립 전문가 패널의 확인.
- 수술 내성: 간 이외의 다른 장기가 체외 간 관류 수술의 외상에 견딜 수 있어야 함.
- 동의서: 부모, 배우자 및 성인 자녀(직계 가족)가 충분히 설명을 듣고 자발적으로 동의서에 서명해야 하며, 연구 계획서에 따라 시험을 완료할 수 있는 능력이 있어야 함.
제외 기준:
- 면역 기능 장애: HIV 감염, 진단된 전신 면역 질환 또는 전신 면역 기능에 영향을 미치는 면역 억제 치료를 받는 개인.
- 이전 이식: 이종 조직 또는 장기 이식 수혜자.
- 종교/민족적 제한: 종교적 신념, 민족적 고려 사항 또는 기타 이유로 돼지 유래 물질을 받아들일 수 없는 개인.
- 최근 시험 참여: 등록 전 3개월 이내에 다른 임상 연구에 참여.
- 수술 금기: 계획된 수술 부위의 병리적 변화로 수술이 불가능하거나, 수술적 중재를 배제하는 중증 장기 부전 또는 전신 중증 감염 존재.
- 연구자 판단: 연구자가 다른 이유로 참여에 부적합하다고 판단한 환자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Ex Vivo 유전자 편집 돼지 간 관류
중증 간부전 환자는 6가지 유전자 편집된 바마 돼지 간을 이용한 체외 관류를 받습니다.
국소 마취 하에, 내경정맥과 대퇴정맥을 통해 혈관 접근이 확립됩니다.
면역억제 요법은 리툭시맙(375 mg/m²), ATG(1-1.5 mg/kg/일 × 2-3일), 타크로리무스(0.01-0.05 mg/kg 1일 2회, 목표 15-25 ng/mL), MMF(1g 1일 2회), 에타너셉트(25 mg 격주), 메틸프레드니솔론(20 mg/kg 점진적 감량), 에쿨리주맙(900 mg, 수술 24시간 전)을 포함합니다.
헤파린 항응고 요법은 APTT 1.5-2.5배 및 ACT 200-300초를 목표로 합니다.
관류는 이식, 회복, 이식편 실패, 또는 최대 14일까지 지속되며, 매일 모니터링이 이루어집니다.
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특수 관류 플랫폼을 사용하여 체외에서 관류된 6개 유전자 편집 바마 미니돼지(지정 병원체 무균 기준 충족)의 간입니다.
간은 저온 보존(Schüssner 용액 및 고장성 시트르산-퓨린 용액)을 사용하여 채취되며, 1-6°C에서 운반되고 내경정맥 및 대퇴정맥 접근을 통해 환자에게 연결됩니다.
관류는 돼지 간을 통해 생리적 온도와 혈류를 유지하면서 환자의 혈액이 이식편을 통해 순환합니다.
제노겐 거부 반응을 방지하기 위해 표준화된 프로토콜에 따라 투여되는 리툭시맙, 타크로리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 토끼 항-티모사이트 면역글로불린(ATG), 에타너셉트, 메틸프레드니솔론 및 에쿨리주맙을 포함한 복합 면역억제 요법
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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기준선 대비 간 기능 지표의 변화
기간: 관류 개시(0일차)부터 관류 중단까지, 최대 14일간
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체외 관류 중 매일 측정된 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파테이트 아미노전이효소(AST), 총 빌리루빈(TBIL), 알부민(ALB), 국제 표준화 비율(INR)을 포함한 주요 간 기능 생체 표지자의 변화 평가.
성공은 이러한 지표들이 기준선 대비 안정화 또는 개선되는 것으로 정의되며, 이는 유전자 편집된 돼지 간이 대사 기능을 효과적으로 지원하고 이식 전 중개 치료로서 역할할 수 있음을 나타냅니다.
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관류 개시(0일차)부터 관류 중단까지, 최대 14일간
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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체외 관류된 돼지 간의 생존 가능성과 기능적 능력
기간: 이식편 제거 또는 참가자 중단 시까지 매일, 최대 14일 동안 (Day 0부터 시작)
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이종이식 기능 평가 방법: 담즙 분비: 일일 생산되는 담즙의 양과 색상 평가 혈관 개통성: 매일 도플러 초음파를 통해 문맥, 간동맥 및 간정맥의 혈류 평가 조직병리학적 평가: 이틀마다 간 생검을 시행하여 보존 손상 및 거부 반응 평가 (표준 조직학적 기준에 따라 등급화) |
이식편 제거 또는 참가자 중단 시까지 매일, 최대 14일 동안 (Day 0부터 시작)
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응고 파라미터 변화
기간: Day 0부터 관류 종료 시까지 매일, 최대 14일 동안
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응고 기능 모니터링(프로트롬빈 시간(PT), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT), INR, 피브리노겐 및 혈소판 수 포함)을 통해 돼지 간의 응고 인자 합성 능력을 평가하고 이종 응고병증 또는 혈전성 미세혈관병증을 감지합니다.
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Day 0부터 관류 종료 시까지 매일, 최대 14일 동안
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염증성 사이토카인 수준 및 면역 세포 아형
기간: 관류 종료 시까지 0일부터 2일마다, 최대 14일 동안
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이종 관류 중 전신 염증 반응 증후군(SIRS)과 면역 활성화를 평가하기 위한 염증 표지자(인터루킨-6, 종양 괴사 인자-알파, 프로칼시토닌) 및 림프구 아형(CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD25) 측정
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관류 종료 시까지 0일부터 2일마다, 최대 14일 동안
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종간 바이러스 전파 위험
기간: Day 0부터 관류 중단 후 7일까지 매일
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돼지 내생성 레트로바이러스(PERV) 및 돼지 사이토메갈로바이러스(PCMV)에 대한 일일 혈액 검사를 통해 체외 관류 중 인수공통 감염 위험을 평가합니다.
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Day 0부터 관류 중단 후 7일까지 매일
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 수석 연구원: Kefeng Dou, Professor, Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
- 수석 연구원: Kaishan Tao, Professor, Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
- 수석 연구원: Lin Wang, Professor, Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
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