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Ex-vivo-Perfusion von gentechnisch veränderten Schweinelebern bei Patienten mit schwerem Leberversagen

1. April 2026 aktualisiert von: Wang Lin, Xijing Hospital

Ziel dieser klinischen Studie ist es, zu bewerten, ob die extrakorporale Perfusion mit einer geneditierten Schweineleber die Leberfunktion bei Patienten mit schwerem Leberversagen signifikant verbessern und als Überbrückungstherapie bis zur Transplantation dienen kann. Es wird auch die Überlebensfähigkeit und Funktionalität der xenogenen Leber bewertet und die Sicherheit des Verfahrens überwacht. Die Hauptfragen, die beantwortet werden sollen, sind:

  • Kann die extrakorporale Perfusion mit einer geneditierten Schweineleber die Leberfunktionsindikatoren (einschließlich biochemischer, Gerinnungs- und Stoffwechselparameter) bei Patienten mit schwerem Leberversagen signifikant verbessern?
  • Ist die genediterte Schweineleber während der extrakorporalen Perfusion lebensfähig und funktionsfähig, was durch Gallensekretion, ausreichenden Blutfluss und akzeptable histopathologische Befunde belegt wird?
  • Welche unerwünschten Ereignisse treten bei Teilnehmern während und nach der extrakorporalen xenogenen Leberperfusion auf?

Dies ist eine einarmige Studie ohne Vergleichsgruppe. Die Teilnehmer werden:

  • Screening-Untersuchungen durchlaufen, um die Eignung für die Diagnose eines schweren Leberversagens zu bestätigen
  • Eine extrakorporale Perfusion mit einer geneditierten Schweineleber für bis zu 14 Tage (oder bis zur Transplantation/klinischen Verbesserung) erhalten
  • Eine intensive immunsuppressive Therapie erhalten, einschließlich Tacrolimus, Rituximab, ATG, Mycophenolat-Mofetil und anderen Medikamenten, um eine Abstoßung zu verhindern Während der Perfusionsperiode stündliche Überwachung der Vitalzeichen und tägliche Blutuntersuchungen (Leberfunktion, Nierenfunktion, Gerinnung, Entzündungsmarker) durchführen
  • Tägliche Bauchultraschalluntersuchungen und jeden zweiten Tag Leberbiopsien erhalten, um die Transplantatfunktion und Abstoßung zu beurteilen

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine monozentrische, prospektive, offene klinische Studie, die darauf ausgelegt ist, einen Patienten mit schwerem Leberversagen einzuschließen, um die Sicherheit und Wirksamkeit der extrakorporalen Perfusion mit einer geneditierten Schweineleber als Brücke-zur-Transplantation-Therapie zu bewerten.

Hintergrund und Begründung:

Schweres Leberversagen weist eine extrem hohe Kurzzeitmortalität auf, und die Knappheit menschlicher Spenderlebern schränkt die Behandlungsmöglichkeiten ein. Die Xenotransplantation unter Verwendung genetisch modifizierter Schweine stellt eine vielversprechende Lösung für den Organmangel dar. Diese Studie baut auf präklinischen Erfolgen in der Schweine-zu-Nicht-Primaten-Leber-Xenotransplantation und jüngsten subklinischen Studien an hirntoten menschlichen Empfängern auf. Durch den Einsatz eines extrakorporalen (ex vivo) Perfusionsansatzes minimiert die Studie das chirurgische Trauma für den Patienten und ermöglicht gleichzeitig die Bewertung der xenogenen Leberfunktion und Kompatibilität.

Studienpopulation:

Die Studie wird einen erwachsenen Patienten (Alter 18-70 Jahre) mit schwerem Leberversagen rekrutieren, der die diagnostischen Kriterien der „Richtlinien für Diagnose und Behandlung von Leberversagen (Ausgabe 2024)“ erfüllt. Teilnahmeberechtigte müssen ein hepatisches Enzephalopathie Grad II oder höher und eine vorhergesagte schlechte Prognose mit hoher Kurzzeitmortalität (28-Tage-Mortalität ≥15%) aufweisen. Ein unabhängiger Ausschuss von drei Experten wird die natürlichen Mortalitätserwartungen bewerten, um geeignete Kandidaten auszuwählen. Wichtige Ausschlusskriterien umfassen Immundysfunktion (z.B. HIV), vorherige allogene Transplantation oder Unfähigkeit, chirurgisches Trauma zu tolerieren.

Intervention:

Die Intervention beinhaltet das Verbinden des Patienten mit einem extrakorporalen Perfusionskreislauf, der eine Leber von einem sechs-geneditierten Bama-Minischwein (bereitgestellt von Sichuan Zhongke Aoge Biotechnology Co., Ltd.) enthält. Die Schweineleber wird mit Standardtechniken unter hypothermer Perfusion (Schüssner-Lösung und hypertone Citrat-Purin-Lösung) entnommen und unter strengen Kühlbedingungen (1-6°C) transportiert.

Chirurgischer Eingriff:

Unter lokaler Anästhesie wird der Gefäßzugang über eine Vena jugularis interna und eine Vena femoralis etabliert. Der Patient wird an die Perfusionsplattform angeschlossen, und die konservierte geneditierten Schweineleber wird in den extrakorporalen Kreislauf integriert.

Immunsuppression und antiinflammatorisches Regime:

Teilnehmer erhalten ein Multimedikamenten-Immunsuppressionsprotokoll, einschließlich:

Rituximab (375 mg/m²) präoperativ Kaninchen anti-humanes Thymozyten-Immunglobulin (ATG, 1-1,5 mg/kg/Tag für 2-3 Tage) Tacrolimus (Ziel-Talspiegel 15-25 ng/mL) Mycophenolat-Mofetil (1 g zweimal täglich) Etanercept (anti-TNF-α, 25 mg zweimal wöchentlich) Methylprednisolon (hochdosiertes Ausschleichregime) Eculizumab (900 mg, 24 Stunden vor Perfusion) zur Komplementhemmung

Antikoagulation und supportive Therapie:

Heparin-Natrium wird verabreicht, um die APTT auf das 1,5-2,5-fache des Normalwerts und die ACT auf 200-300 Sekunden zu halten. Ganciclovir wird zur Zytomegalievirus-Prophylaxe bereitgestellt. Standard-supportive Therapie für Leberversagen, einschließlich Antiinfektionstherapie, hepatoprotektive Maßnahmen und Ernährungstherapie, wird gemäß klinischen Leitlinien bereitgestellt.

Primäre Ziele:

Beobachtung von Veränderungen in Vitalparametern, physiologischen Parametern, biochemischen Indikatoren, Gerinnungsfunktion, Entzündungsreaktionen und immunbezogenen Markern bei Patienten mit schwerem Leberversagen nach extrakorporaler Perfusion der geneditierten Schweineleber Bewertung, ob der Eingriff die Leberfunktion signifikant verbessern und als wirksame Brücke-zur-Transplantation-Therapie dienen kann

Sekundäre Ziele:

Bewertung des Überlebens und der funktionellen Vitalität der Schweineleber durch Überwachung der Gallensekretion (Volumen und Farbe), des Blutflusses in Pfortader/Leberarterie/Lebervene und histopathologische Untersuchung von Biopsieproben jeden zweiten Tag Erforschung perioperativer Managementstrategien und Optimierung des Behandlungsprotokolls für extrakorporale Leberperfusion Bewertung der Biosicherheit durch tägliche Überwachung von porzinen endogenen Retroviren (PERV) und porzinem Zytomegalievirus zur Evaluierung von artenübergreifenden Übertragungsrisiken

Ergebnisparameter:

Primär: Verbesserung der Leberfunktionsparameter (Bilirubin, INR, hepatisches Enzephalopathiegrad), Gerinnungsfunktion und Entzündungsmarker; erfolgreiche Überbrückung zur menschlichen Lebertransplantation oder klinische Erholung Sekundär: Transplantatüberlebenszeit, Gallenproduktionsqualität, Gefäßdurchgängigkeit im Ultraschall, histologische Evidenz von Abstoßung (ISHLT-Grading), Inzidenz von unerwünschten Ereignissen und virale Sicherheitsparameter

Studiendauer und Nachbeobachtung:

Der Studienzeitraum ist von Oktober 2025 bis Dezember 2026. Die extrakorporale Perfusion wird fortgesetzt, bis eines der folgenden Ereignisse eintritt: (1) erfolgreiche Überbrückung zur allogenen Lebertransplantation, (2) klinische Erholung, die das Absetzen der Unterstützung erlaubt, (3) Transplantatversagen, (4) Tod des Teilnehmers oder (5) maximale Dauer von 14 Tagen. Falls das initiale Transplantat versagt, kann eine zweite geneditierten Schweineleber für fortgesetzte Perfusion verwendet werden.

Sicherheitsüberwachung:

Umfassende Sicherheitsüberwachung beinhaltet stündliche Vitalparameter, tägliche Laborbewertungen (Blutbild, Leber-/Nierenfunktion, Gerinnung, Tacrolimus-Spiegel), täglichen Bauchultraschall und rigorose Dokumentation von unerwünschten Ereignissen. Ein unabhängiger Ethikausschuss überwacht die Studie, und Teilnehmer (oder Familienmitglieder) können die Einwilligung jederzeit vor oder während des Eingriffs widerrufen.

Statistische Analyse:

Als Einzelteilnehmerstudie werden die Daten deskriptiv analysiert. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt, mit longitudinal dokumentierten Veränderungen vom Ausgangswert.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

1

Phase

  • Frühphase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • China
    • Shaanxi
      • Xi'an, Shaanxi, China, 710032
        • Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter und Geschlecht: Erwachsene im Alter von 18-70 Jahren, jedes Geschlecht.
  • Diagnose eines schweren Leberversagens: Patienten, die die diagnostischen Kriterien aus den „Leitlinien für Diagnose und Behandlung von Leberversagen (Ausgabe 2024)“ erfüllen, einschließlich:

Akutes Leberversagen: Akuter Beginn ohne Vorgeschichte einer Lebererkrankung, Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie Grad II oder höher innerhalb von 4 Wochen. Subakutes Leberversagen: Akuter Beginn ohne vorherige Lebererkrankung, klinische Manifestationen eines Leberversagens innerhalb von 4-24 Wochen. Akutes-auf-chronisches Leberversagen: Akute Verschlechterung der Leberfunktion auf der Grundlage einer chronischen Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose), die sich als Leber- und/oder extrahepatisches Organversagen mit hoher kurzfristiger Mortalität (28-Tage-Mortalität ≥15%) präsentiert. Chronisches Leberversagen: Fortschreitender Rückgang der Leberfunktion auf der Grundlage einer Zirrhose, der zu einer chronischen hepatischen Dekompensation (wiederkehrende Aszites und/oder hepatische Enzephalopathie) führt. Alle Patienten müssen haben: Hepatische Enzephalopathie Grad II oder höher, bestätigt durch ein unabhängiges Expertengremium von drei Mitgliedern, das eine schlechte Behandlungsantwort und ein extrem hohes kurzfristiges Mortalitätsrisiko bewertet.

  • Chirurgische Toleranz: Andere Organe neben der Leber müssen das Trauma der extrakorporalen Leberperfusionschirurgie tolerieren können.
  • Informierte Einwilligung: Eltern, Ehepartner und erwachsene Kinder (unmittelbare Familienmitglieder) müssen vollständig informiert sein und freiwillig die Einwilligungserklärung unterschreiben, mit der Fähigkeit, die Studie gemäß den Anforderungen des Protokolls abzuschließen.

Ausschlusskriterien:

  • Immunfunktionsstörung: Personen mit HIV-Infektion, diagnostizierten systemischen Immunerkrankungen oder solche, die sich einer immunsuppressiven Therapie unterziehen, die die systemische Immunfunktion beeinflusst.
  • Frühere Transplantation: Frühere Empfänger einer allogenen Gewebe- oder Organtransplantation.
  • Religiöse/ethnische Einschränkungen: Personen, die aufgrund religiöser Überzeugungen, ethnischer Erwägungen oder anderer Gründe keine schweinebasierten Materialien akzeptieren können.
  • Jüngste Studienteilnahme: Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
  • Chirurgische Kontraindikationen: Pathologische Veränderungen am geplanten Operationsort, die eine Operation unmöglich machen, oder Vorhandensein eines kritischen Organversagens oder systemischer schwerer Infektionen, die einen chirurgischen Eingriff ausschließen.
  • Ermessen des Prüfers: Patienten, die aus anderen Gründen vom Prüfer als ungeeignet für die Teilnahme erachtet werden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Ex Vivo Gen-Editiertes Porzines Leberperfusion
Teilnehmer mit schwerem Leberversagen erhalten eine extrakorporale Perfusion mit einer sechsfach geneditierten Bama-Schweineleber. Unter lokaler Anästhesie wird der Gefäßzugang über die Vena jugularis interna und die Vena femoralis hergestellt. Die Immunsuppression umfasst Rituximab (375 mg/m²), ATG (1-1,5 mg/kg/Tag über 2-3 Tage), Tacrolimus (0,01-0,05 mg/kg zweimal täglich, Zielwert 15-25 ng/ml), MMF (1 g zweimal täglich), Etanercept (25 mg zweiwöchentlich), Methylprednisolon (20 mg/kg mit Dosisreduktion) und Eculizumab (900 mg, 24 Stunden vor der Operation). Die Heparin-Antikoagulation zielt auf eine aPTT von 1,5-2,5-fach und eine ACT von 200-300 s. Die Perfusion wird bis zur Transplantation, Genesung, Transplantatversagen oder maximal 14 Tage fortgesetzt, mit täglicher Überwachung.
Biologisch: Ex-vivo-Perfusion eines sechsgeneditierten Schweinelebers
Leber eines sechsgen-editierten Bama-Minischweins (entsprechend spezifischen pathogenfreien Standards) extrakorporal mittels einer spezialisierten Perfusionsplattform perfundiert. Die Leber wird unter hypothermer Konservierung (Schüssner-Lösung und hypertonische Citrat-Purin-Lösung) entnommen, bei 1–6°C transportiert und über den inneren Jugular- und Femoralvenenzugang mit dem Patienten verbunden. Die Perfusion hält physiologische Temperatur und Blutfluss durch die Schweineleber aufrecht, während das Blut des Patienten durch das Transplantat zirkuliert.
Arzneimittel: Multimedikamentöse immunsuppressive Therapie
Kombinationsimmunsuppression einschließlich Rituximab, Tacrolimus, Mycophenolat-Mofetil, Kaninchen-Anti-Thymozyten-Immunoglobulin (ATG), Etanercept, Methylprednisolon und Eculizumab, verabreicht nach einem standardisierten Protokoll zur Verhinderung einer xenogenen Abstoßung.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung der Leberfunktionsparameter gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Vom Beginn der Perfusion (Tag 0) bis zur Beendigung der Perfusion, bis zu 14 Tage
Bewertung der Veränderungen wichtiger Leberfunktionsbiomarker einschließlich Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Gesamtbilirubin (TBIL), Albumin (ALB) und International Normalized Ratio (INR), die täglich während der extrakorporalen Perfusion gemessen werden. Erfolg ist definiert als Stabilisierung oder Verbesserung dieser Parameter im Vergleich zum Ausgangswert, was darauf hinweist, dass die geneditierten Schweinelebern die Stoffwechselfunktionen effektiv unterstützen und als Überbrückungstherapie zur Transplantation dienen können.
Vom Beginn der Perfusion (Tag 0) bis zur Beendigung der Perfusion, bis zu 14 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Lebensfähigkeit und Funktionsfähigkeit der ex vivo perfundierten Schweineleber
Zeitfenster: Täglich ab Tag 0 bis zur Transplantatentfernung oder Teilnehmerabbruch, bis zu 14 Tage

Beurteilung der Xenotransplantat-Funktion durch:

Gallensekretion: Volumen und Farbe der täglich produzierten Galle Gefäßdurchgängigkeit: Blutfluss in Pfortader, Leberarterie und Lebervenen, täglich mittels Doppler-Ultraschall beurteilt Histopathologische Auswertung: Leberbiopsie jeden zweiten Tag zur Beurteilung von Erhaltungsschäden und Abstoßungsreaktionen (nach standardisierten histologischen Kriterien bewertet)
Täglich ab Tag 0 bis zur Transplantatentfernung oder Teilnehmerabbruch, bis zu 14 Tage
Veränderungen der Gerinnungsparameter
Zeitfenster: Täglich ab Tag 0 bis zum Ende der Perfusion, bis zu 14 Tage
Überwachung der Gerinnungsfunktion einschließlich Prothrombinzeit (PT), aktivierter partieller Thromboplastinzeit (APTT), INR, Fibrinogen und Thrombozytenzahl, um die Fähigkeit der Schweineleber zur Synthese von Gerinnungsfaktoren zu bewerten und xenogene Koagulopathien oder thrombotische Mikroangiopathien zu erkennen.
Täglich ab Tag 0 bis zum Ende der Perfusion, bis zu 14 Tage
Entzündliche Zytokinspiegel und Immunzelluntergruppen
Zeitfenster: Alle 2 Tage von Tag 0 bis zum Ende der Perfusion, bis zu 14 Tage
Messung von Entzündungsmarkern (Interleukin-6, Tumornekrosefaktor-alpha, Procalcitonin) und Lymphozyten-Subsets (CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD25) zur Beurteilung des systemischen Entzündungsreaktionssyndroms (SIRS) und der Immunaktivierung während der xenogenen Perfusion.
Alle 2 Tage von Tag 0 bis zum Ende der Perfusion, bis zu 14 Tage
Risiko einer viralen Übertragung zwischen Arten
Zeitfenster: Täglich ab Tag 0 bis 7 Tage nach Beendigung der Perfusion
Tägliche Testung auf porzines endogenes Retrovirus (PERV) und porzines Zytomegalievirus (PCMV) in Teilnehmerblutproben, um das Risiko einer Zoonoseinfektion während der extrakorporalen Perfusion zu bewerten.
Täglich ab Tag 0 bis 7 Tage nach Beendigung der Perfusion

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Xijing Hospital

Ermittler

  • Hauptermittler: Kefeng Dou, Professor, Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
  • Hauptermittler: Kaishan Tao, Professor, Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University
  • Hauptermittler: Lin Wang, Professor, Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

31. Januar 2026

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

3. Februar 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. April 2026

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. April 2026

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

9. April 2026

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

9. April 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. April 2026

Zuletzt verifiziert

1. April 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • KY20252434-C-1

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Beschreibung des IPD-Plans

Aufgrund der Einzelteilnehmer-Natur dieser Studie (N=1) und des hohen Risikos der Teilnehmeridentifizierung sowie der Biosicherheitserwägungen bezüglich Xenotransplantation und gentechnisch veränderter Organismen werden individuelle Teilnehmerdaten nicht öffentlich geteilt. Aggregierte Ergebnisse werden in peer-reviewed Zeitschriften veröffentlicht.

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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