Perfusión Ex Vivo de Hígados Porcinos Editados Genéticamente en Pacientes con Insuficiencia Hepática Grave

Este es un ensayo clínico prospectivo, abierto y de un solo centro diseñado para reclutar a un paciente con insuficiencia hepática grave para evaluar la seguridad y eficacia de la perfusión extracorpórea utilizando un hígado de cerdo editado genéticamente como terapia puente al trasplante.

Antecedentes y fundamentación:

La insuficiencia hepática grave conlleva una mortalidad a corto plazo extremadamente alta, y la escasez de hígados de donantes humanos limita las opciones de tratamiento. La xenotrasplantación utilizando cerdos modificados genéticamente representa una solución prometedora a la escasez de órganos. Este estudio se basa en el éxito preclínico en la xenotrasplantación de hígado de cerdo a primate no humano y en ensayos subclínicos recientes en receptores humanos con muerte cerebral. Al emplear un enfoque de perfusión extracorpórea (ex vivo), el estudio minimiza el trauma quirúrgico al paciente mientras permite evaluar la función y compatibilidad del hígado xenógeno.

Población del estudio:

El estudio reclutará a un paciente adulto (edad 18-70 años) con insuficiencia hepática grave que cumpla los criterios diagnósticos de las "Guías para el Diagnóstico y Tratamiento de la Insuficiencia Hepática (Edición 2024)". Los participantes elegibles deben tener encefalopatía hepática de grado II o superior y un pronóstico pobre previsto con alta mortalidad a corto plazo (mortalidad a 28 días ≥15%). Un comité independiente de terceros compuesto por tres expertos evaluará las expectativas de mortalidad natural para seleccionar candidatos apropiados. Los criterios clave de exclusión incluyen disfunción inmunitaria (p. ej., VIH), trasplante alogénico previo o incapacidad para tolerar el trauma quirúrgico.

Intervención:

La intervención implica conectar al paciente a un circuito de perfusión extracorpórea que contiene un hígado de un cerdo miniatura Bama editado en seis genes (proporcionado por Sichuan Zhongke Aoge Biotechnology Co., Ltd.). El hígado de cerdo se obtiene utilizando técnicas estándar con perfusión hipotérmica (solución de Schüssner y solución hipertónica de citrato-purina) y se transporta en condiciones estrictas de almacenamiento en frío (1-6°C).

Procedimiento quirúrgico:

Bajo anestesia local, se establece acceso vascular a través de una vena yugular interna y una vena femoral. El paciente se conecta a la plataforma de perfusión, y el hígado de cerdo editado genéticamente preservado se integra en el circuito extracorpóreo.

Regimen de inmunosupresión y antiinflamatorio:

Los participantes recibirán un protocolo de inmunosupresión multidroga que incluye:

Rituximab (375 mg/m²) preoperatorio Inmunoglobulina antitimocítica de conejo anti-humana (ATG, 1-1,5 mg/kg/día durante 2-3 días) Tacrolimus (valle objetivo 15-25 ng/mL) Micofenolato mofetilo (1 g dos veces al día) Etanercept (anti-TNF-α, 25 mg dos veces por semana) Metilprednisolona (régimen de reducción de dosis alta) Eculizumab (900 mg, 24 horas antes de la perfusión) para inhibición del complemento

Anticoagulación y cuidados de apoyo:

Se administrará heparina sódica para mantener el APTT en 1,5-2,5 veces lo normal y el ACT en 200-300 segundos. Se proporcionará ganciclovir para profilaxis de citomegalovirus. Se proporcionarán cuidados de apoyo estándar para la insuficiencia hepática, incluida terapia antiinfecciosa, medidas hepatoprotectoras y soporte nutricional, de acuerdo con las guías clínicas.

Objetivos principales:

Observar cambios en signos vitales, parámetros fisiológicos, indicadores bioquímicos, función de coagulación, respuestas inflamatorias y marcadores relacionados con la inmunidad en pacientes con insuficiencia hepática grave tras la perfusión extracorpórea de hígado de cerdo editado genéticamente Evaluar si el procedimiento puede mejorar significativamente la función hepática y servir como una terapia puente al trasplante efectiva

Objetivos secundarios:

Evaluar la supervivencia y viabilidad funcional del hígado de cerpo mediante el monitoreo de la secreción biliar (volumen y color), flujo sanguíneo en vena porta/arteria hepática/vena hepática, y examen histopatológico de muestras de biopsia cada dos días Explorar estrategias de manejo perioperatorio y optimizar el protocolo de tratamiento para la perfusión hepática extracorpórea Evaluar la bioseguridad mediante el monitoreo diario del retrovirus endógeno porcino (PERV) y citomegalovirus porcino para evaluar riesgos de transmisión entre especies

Medidas de resultado:

Principales: Mejora en parámetros de función hepática (bilirrubina, INR, grado de encefalopatía hepática), función de coagulación y marcadores inflamatorios; puente exitoso al trasplante de hígado humano o recuperación clínica Secundarias: Tiempo de supervivencia del injerto, calidad de producción de bilis, permeabilidad vascular en ecografía, evidencia histológica de rechazo (gradación ISHLT), incidencia de eventos adversos y parámetros de seguridad viral

Duración del estudio y seguimiento:

El período de estudio es de octubre de 2025 a diciembre de 2026. La perfusión extracorpórea continuará hasta que ocurra uno de los siguientes: (1) puente exitoso al trasplante de hígado alogénico, (2) recuperación clínica que permita la interrupción del soporte, (3) fallo del injerto, (4) muerte del participante, o (5) duración máxima de 14 días. Si el injerto inicial falla, puede utilizarse un segundo hígado de cerdo editado genéticamente para continuar la perfusión.

Monitoreo de seguridad:

El monitoreo integral de seguridad incluye signos vitales por hora, evaluaciones de laboratorio diarias (hemograma completo, función hepática/renal, coagulación, niveles de tacrolimus), ecografía abdominal diaria y documentación rigurosa de eventos adversos. Un comité de ética independiente supervisa el estudio, y los participantes (o familiares) pueden retirar el consentimiento en cualquier momento antes o durante el procedimiento.

Análisis estadístico:

Como estudio de un solo participante, los datos se analizarán de forma descriptiva. Las variables continuas se expresarán como media ± desviación estándar, con cambios desde la línea base documentados longitudinalmente.