CVM-1118をシンティリマブおよびTACEと併用した、根治不能／非転移性HCC患者における有効性、安全性およびPKを評価する第IIa相、単群、非盲検臨床試験

適格基準：

• 1) 参加者は、文書によるインフォームドコンセントを提供する時点で、年齢が18歳以上であること。

  2) 肝細胞癌の診断

  • 病理学的または細胞学的に確認された、または米国肝臓学会（AASLD）基準に従って臨床的に診断されたもの（すなわち、横断的多相造影コンピュータ断層撮影[CT]または磁気共鳴画像法[MRI]による放射線学的画像で、1 cm以上の肝病変を示すもの）。

    3) 利用可能な画像診断で肝外病変の証拠がないこと。 4) 根治的手術、移植、または根治的焼灼療法が適用できない疾患。

    5) TACE（経動脈的化学塞栓療法）に適応があり、局所病変部位に対して最大4回のTACE治療を必要とすることが予想され、個々の病変あたり最大2回のTACE治療に留まること。

    6) Child-Pugh肝機能分類A（付録2参照）。 7) RECIST 1.1に基づき測定可能な病変が少なくとも1つあること（付録1参照）。 8) Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0から1であること（付録3参照）。

    9) B型肝炎ウイルス（HBV）感染症（HBsAg陽性および/または抗HBcAb陽性、かつHBV DNAが検出陽性[10 IU/ml以上または現地検査室の標準検出限界以上]）を有し、治療後に疾患が安定しているか抗ウイルス反応（例：HBV DNAレベルの減少）を示し、試験期間中に治療を受けることに同意する患者は、登録が許可される。

    10) C型肝炎ウイルス（HCV）感染症を有し、試験期間中に治療を受けることに同意する患者は、登録資格がある。

    11) 参加者は、以下の検査基準を満たす適切な臓器および骨髄機能を有していること：

  • 血液学：好中球絶対数（ANC）≧1.5×10⁹/L；血小板数（PLT）≧75×10⁹/L；ヘモグロビン（HGB）≧9.0 g/dL（輸血またはエリスロポエチン[EPO]依存なし）
  • 肝機能：総ビリルビン（T-Bil）≦正常上限（ULN）の2倍；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≦ULNの5倍；血清アルブミン≧30 g/L
  • 腎機能：非補正eGFR≧60 mL/min（計算式は付録4参照）

  • 凝固機能：国際標準化比（INR）≦ULNの2倍；プロトロンビン時間（PT）≦ULNの1.5倍 12) 余命が12週間以上であること。 13) 妊娠可能な男女の参加者は、インフォームドコンセントフォーム（ICF）署名時から試験薬最終投与後6か月まで、効果的な避妊法を使用することに同意すること。 妊娠可能な女性参加者は、閉経前の女性と定義される。 妊娠可能なすべての女性は、試験薬初回投与の7日前以内に、妊娠検査陰性を確認すること。

    14) 署名された書面によるインフォームドコンセントフォームおよびプロトコルで指定された訪問および関連手順に従う能力。

除外基準：

• 1) CVM-1118、シンチリマブ成分に対する既知の過敏症、またはモノクローナル抗体に対する重度のアレルギー反応。

  2) 組織学的/細胞学的に確認された線維板状肝細胞癌、肉腫様肝細胞癌、胆管癌などの成分。

  3) 肝容積の50%以上を占めるHCC病変があること。 4) スクリーニング期間中に行われた画像診断で示される、主幹およびその第一次分枝（すなわちVp3およびVp4）を含む主要門脈腫瘍血栓症。

  5) 現在、肝移植の候補者であること。 6) 抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2剤、または他の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例：CTLA-4）を標的とする薬剤の投与歴。

  7) 既存の肝病変に対する局所療法（TACE、経カテーテル動脈塞栓術[TAE]、経動脈的放射性塞栓術[TARE]、肝動脈内注入療法、または放射線療法など）のHCC治療歴。 根治的治療の一部としてTACEまたはTAEが使用された場合（例：焼灼療法または手術と併用）、それが根治的治療が試みられた病変で使用された場合は許容される。 ただし、TACEまたはTAEが過去の根治的治療において単独療法として使用されたことはないこと。

  8) HCCに対する過去の全身的抗がん療法の投与歴。 9) 腹部瘻孔または胃腸（GI）穿孔の既往、治療抵抗性の未治癒胃潰瘍、または登録前6か月以内の活動性GI出血の既往。

  10) 出血性または血栓性疾患を有する、または治療的INRモニタリングを必要とする抗凝固剤（例：ワルファリンまたは類似薬剤）を使用していること。 抗血小板剤および低分子ヘパリンの使用は許可される。

  11) 身体的検査で臨床的に明らかな腹水があり、薬物療法でコントロールされていないこと。

注：画像検査でのみ検出可能な腹水は許容される 12) 過去6か月以内に治療に反応しない臨床的に診断された肝性脳症の既往。 肝性脳症をコントロールするためにスクリーニング中にリファキシミンまたはラクツロースを使用している参加者は除外される。

13) すべての造影画像診断（CTまたはMRI）を妨げる医学的禁忌があること。

14) 胃腸吸収不良、胃腸吻合、またはCVM-1118の吸収に影響を与える可能性のあるその他の状態があること。

15) 既存のGrade≧3の胃腸または非胃腸瘻孔があること。

16) 試験薬初回投与前2週間以内に、いかなる原因による臨床的に有意な喀血または腫瘍出血があること。

17) 試験薬初回投与前12か月以内に、NYHA（New York Heart Association）Class IIを超えるうっ血性心不全の既往、不安定狭心症、心筋梗塞または脳血管障害（脳卒中）、または血行動態不安定を伴う不整脈など、有意な心血管障害があること（付録5参照）。

18) 試験薬初回投与前4週間以内に、肝臓に対する大手術歴があること。

注：参加者が大手術を受けた場合、試験薬開始前に、介入からの毒性および/または合併症から適切に回復していること。

19) 試験薬初回投与前7日以内に、小手術歴があること。

20) 重篤な未治癒創傷、潰瘍、または骨折があること。 21) 試験薬初回投与前30日以内に生ワクチン接種歴があること。

22) 現在、試験薬の研究に参加中であるか、または試験薬初回投与前4週間以内に試験薬の研究に参加したことがある、または試験デバイスを使用したことがあること。

注：試験研究の追跡調査段階に入った参加者は、前回の試験薬最終投与から4週間または5半減期（いずれか長い方）が経過していれば参加可能。

23) 免疫不全症の診断、または試験薬初回投与前7日以内に慢性全身性ステロイド療法（プレドニゾン換算で1日10 mgを超える投与）またはその他の免疫抑制療法を受けていること。

24) 過去2年間に全身治療を必要とした活動性自己免疫疾患（疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）があること。 補充療法（例：甲状腺ホルモン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法[例：プレドニゾン≦10 mg]、副腎または下垂体機能不全に対する）は全身治療とは見なされず、許可される。

25) 進行中であるか、過去3年間に積極的治療を必要とした既知の追加悪性腫瘍があること。

注：皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、または上皮内癌（例：乳房上皮内癌、子宮頸部上皮内癌）で、根治的治療を受けた可能性のある参加者は除外されない。

26) ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎の既往、または現在の肺炎があること。

27) 活動性HBVおよびHCVの重複感染を有する患者。 28) 結核またはヒト免疫不全ウイルス（HIV抗体陽性）を含む活動性感染症があること。

29) 尿試験紙検査で蛋白尿>1+の参加者は、蛋白尿の定量的評価のために24時間尿収集を行う。 尿蛋白≧1 g/24時間の参加者は不適格となる。

30) 同種組織/臓器移植歴があること。 31) 研究者の判断により、研究リスクを増大させ、結果を妨げ、または参加者を不適格にするその他の状態。