Eine Phase-IIa-, einarmige, offene klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von CVM-1118 in Kombination mit Sintilimab und TACE bei Teilnehmern mit inoperablem/nicht-metastasiertem HCC

Einschlusskriterien:

• 1) Der Teilnehmer ist zum Zeitpunkt der dokumentierten Einwilligungserklärung ≥18 Jahre alt.

  2) Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms

  • Pathologisch oder zytologisch bestätigt oder klinisch gemäß den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) diagnostiziert (d.h. radiologische Bildgebung mit kontrastverstärkter Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRI] in mehreren Phasen, die eine Leberläsion von ≥ 1 cm zeigt).

    3) Kein Hinweis auf extrahepatische Erkrankung in der verfügbaren Bildgebung.
    4) Erkrankung, die nicht für kurative Chirurgie, Transplantation oder kurative Ablation geeignet ist.

    5) Erkrankung muss für TACE geeignet sein und es wird erwartet, dass nicht mehr als 4 TACE-Behandlungen für lokale Erkrankungsherde erforderlich sind, mit maximal 2 TACE-Behandlungen pro einzelner Läsion.

    6) Child-Pugh-Leberfunktionsklasse A (siehe Anhang 2).
    7) Mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST 1.1) (siehe Anhang 1).
    8) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 bis 1 (siehe Anhang 3).

    9) Patienten mit Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, definiert als positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBcAb) und nachgewiesen positiv für HBV-DNA (≥10 IU/ml oder über dem lokalen Labornachweisgrenzwert), die eine stabile Erkrankung aufweisen oder ein antivirales Ansprechen zeigen (z.B. Reduktion der HBV-DNA-Spiegel) nach Behandlung und sich bereit erklären, während der Studie behandelt zu werden, dürfen eingeschlossen werden.

    10) Patienten mit Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, die sich bereit erklären, während der Studie behandelt zu werden, sind für die Einschreibung geeignet.

    11) Teilnehmer müssen eine adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen und die folgenden Laborwerte erfüllen:

  • Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥75 × 10⁹/L; Hämoglobin (HGB) ≥9,0 g/dL ohne Transfusion oder Erythropoetin (EPO)-Abhängigkeit
  • Leberfunktion: Gesamtbilirubin (T-Bil) ≤2 × obere Normgrenze (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤5 × ULN; Serumalbumin ≥30 g/L
  • Nierenfunktion: Nicht-indexierte eGFR ≥ 60 mL/min (Formel in Anhang 4)

  • Gerinnung: International normalisierte Ratio (INR) ≤2 × ULN; Prothrombinzeit (PT) ≤1,5 × ULN 12) Lebenserwartung von ≥12 Wochen.
    13) Männliche und weibliche Teilnehmer mit Zeugungsfähigkeit müssen der Verwendung wirksamer Kontrazeption vom Unterzeichnen der Einwilligungserklärung (ICF) bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zustimmen.
    Weibliche Teilnehmer mit Zeugungsfähigkeit sind definiert als prämenopausale Frauen.
    Ein negatives Schwangerschaftstestergebnis muss für alle Frauen mit Zeugungsfähigkeit innerhalb von ≤7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats bestätigt werden.

    14) Unterzeichnete schriftliche Einwilligungserklärung und Fähigkeit, die protokollspezifischen Besuche und zugehörigen Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• 1) Bekannte Überempfindlichkeit gegen CVM-1118, Sintilimab-Komponenten oder schwere allergische Reaktionen auf monoklonale Antikörper.

  2) Histologisch/zytologisch bestätigte Komponenten von fibrolamellärem hepatozellulärem Karzinom, sarkomatoidem hepatozellulärem Karzinom, Cholangiokarzinom usw.

  3) HCC-Läsionen, die ≥50% des Lebervolumens einnehmen.
  4) Hauptstamm und seine Erstordnungsäste betreffende große Pfortader-Tumorthrombose (d.h. Vp3 und Vp4), nachgewiesen durch Bildgebung während des Screening-Zeitraums.

  5) Ist derzeit ein Kandidat für Lebertransplantation.
  6) Erhalt eines Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1), Anti-Programmed Death - Ligand 1 (PD-L1) oder Anti-Programmed Death - Ligand 2 (PD-L2) Wirkstoffs oder eines auf einen anderen stimulatorischen oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichteten Wirkstoffs (z.B. Cytotoxic T - Lymphocyte - Associated Protein 4 [CTLA-4]).

  7) Erhalt einer lokoregionalen Therapie für bestehende Leberläsionen (wie TACE, transarterielle Embolisation [TAE], transarterielle Radioembolisation (TARE), hepatische arterielle Infusion oder Strahlentherapie) zur Behandlung von HCC.
  Die Verwendung von TACE oder TAE als Teil einer kurativen Therapie (z.B. in Verbindung mit Ablation oder Chirurgie) kann akzeptabel sein, wenn sie in den Läsionen verwendet wurde, bei denen eine kurative Therapie versucht wurde.
  Allerdings dürfen TACE oder TAE nicht als alleinige Modalitäten in einer vorherigen kurativen Therapie verwendet worden sein.

  8) Erhalt vorheriger systemischer Antikrebstherapien für HCC.
  9) Anamnese von abdominaler Fistel oder gastrointestinaler (GI) Perforation, nicht verheilten Magengeschwüren, die therapierefraktär sind, oder aktiver GI-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss.

  10) Hat Blutungs- oder thrombotische Störungen oder verwendet Antikoagulanzien, die therapeutische INR-Überwachung erfordern, z.B. Warfarin oder ähnliche Wirkstoffe.
  Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern und niedermolekularem Heparin ist erlaubt.

  11) Hat klinisch apparente Aszites in der körperlichen Untersuchung, die nicht medikamentös kontrolliert werden kann.

Hinweis: Aszites, die nur in Bildgebungsstudien nachweisbar sind, sind erlaubt 12) Hatte in den letzten 6 Monaten klinisch diagnostizierte hepatische Enzephalopathie, die auf Therapie nicht ansprach.
Teilnehmer, die während des Screenings Rifaximin oder Laktulose zur Kontrolle ihrer hepatischen Enzephalopathie einnehmen, sind ausgeschlossen.

13) Hat medizinische Kontraindikationen, die alle Formen der kontrastverstärkten Bildgebung (CT oder MRI) ausschließen.

14) Hat gastrointestinale Malabsorption, gastrointestinale Anastomose oder einen anderen Zustand, der die Absorption von CVM-1118 beeinträchtigen könnte.

15) Hat eine vorbestehende Grad ≥3 gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel.

16) Hat klinisch signifikante Hämoptysis aus irgendeiner Quelle oder Tumorblutung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.

17) Hat signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats, wie Anamnese von kongestiver Herzinsuffizienz größer als New York Heart Association (NYHA) Klasse II (Anhang 5), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Insult, oder Herzrhythmusstörungen mit hämodynamischer Instabilität.

18) Hatte eine größere Leberoperation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.

Hinweis: Wenn der Teilnehmer eine größere Operation hatte, muss er sich ausreichend von der Toxizität und/oder Komplikationen des Eingriffs erholt haben, bevor er mit dem Prüfpräparat beginnt.

19) Hatte eine kleinere Operation innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.

20) Hat schwer heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche.
21) Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats einen Lebendimpfstoff erhalten.

22) Nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats an einer solchen teilgenommen oder ein Prüfgerät verwendet.

Hinweis: Teilnehmer, die die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie erreicht haben, dürfen teilnehmen, solange es 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats war.

23) Hat eine Diagnose von Immundefizienz oder erhält chronische systemische Steroidtherapie (in Dosierungen über 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.

24) Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren systemische Behandlung erforderte (d.h. mit krankheitsmodifizierenden Wirkstoffen, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten).
Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie [z.B. ≤10 mg Prednison] für Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist erlaubt.

25) Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder in den letzten 3 Jahren aktive Behandlung erforderte.

Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z.B. Brustkarzinom, Zervixkarzinom in situ), die eine potenziell kurative Therapie erhalten haben, sind nicht ausgeschlossen.

26) Hat eine Anamnese von (nicht-infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat aktuelle Pneumonitis.

27) Patienten mit koexistierender aktiver HBV- und HCV-Infektion.
28) Hat eine aktive Infektion einschließlich Tuberkulose oder humanem Immundefizienzvirus (positive HIV-Antikörper).

29) Teilnehmer mit Proteinurie >1+ im Urinteststreifen werden eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie durchführen.
Teilnehmer mit Urinprotein ≥1 g/24 Stunden sind nicht geeignet.

30) Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.
31) Andere Zustände, die nach Einschätzung des Prüfers das Studienrisiko erhöhen, die Ergebnisse beeinträchtigen oder den Teilnehmer ungeeignet machen würden.