En fas IIa, enarms, öppen klinisk studie för att utvärdera effekt, säkerhet och PK av CVM-1118 i kombination med sintilimab och TACE hos deltagare med obotbar/icke-metastaserad HCC

Inklusionskriterier:

• 1) Deltagaren är ≥18 år vid tidpunkten för dokumenterat informerat samtycke.

  2) Diagnos av hepatocellulärt karcinom

  • Patologiskt eller cytologiskt bekräftad eller kliniskt diagnostiserad i enlighet med American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier (dvs. radiologisk bildtagning med tvärsnittsmultifas kontrastdatortomografi [DT] eller magnetresonanstomografi [MRT] som visar en ≥1 cm leverläsion).

    3) Inga tecken på extrahepatisk sjukdom på tillgänglig bildtagning. 4) Sjukdomen är inte lämpad för kurativ kirurgi eller transplantation eller kurativ ablation.

    5) Sjukdomen måste vara lämpad för TACE och förväntas kräva högst 4 TACE-behandlingar för lokala sjukdomsplatser, med maximalt 2 TACE-behandlingar per individuell läsion.

    6) Child-Pugh leverfunktionsklass A (se Bilaga 2). 7) Minst en mätbar (enligt RECIST 1.1) läsion (se Bilaga 1). 8) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 till 1 (se Bilaga 3).

    9) Patienter med hepatit B-virus (HBV) infektion, definierad som hepatit B ytantigen (HBsAg) och/eller hepatit B kärnantikropp (anti-HBcAb) positiv, och HBV-DNA detekterad positiv (≥10 IU/ml eller över laboratoriets standarddetektionsgräns), som har stabil sjukdom eller visar antiviralt svar (t.ex. minskning av HBV-DNA-nivåer) efter behandling, och samtycker till behandling under försöket, får delta.

    10) Patienter med hepatit C-virus (HCV) infektion som samtycker till behandling under försöket är berättigade till deltagande.

    11) Deltagare måste ha adekvat organ- och benmärgsfunktion, som uppfyller följande laboratoriekriterier:

  • Hematologi: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Trombocytantal (PLT) ≥75 × 10⁹/L; Hemoglobin (HGB) ≥9,0 g/dL utan transfusion eller erytropoetin (EPO) beroende
  • Leverfunktion: Total bilirubin (T-Bil) ≤2 × övre normalgräns (ULN); Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤5 × ULN; Serumalbumin ≥30 g/L
  • Njurfunktion: Icke-indexerad eGFR ≥60 ml/min (formel i Bilaga 4)

  • Koagulation: Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤2 × ULN; protrombin tid (PT) ≤1,5 × ULN 12) Förväntad livslängd ≥12 veckor. 13) Manliga och kvinnliga deltagare med barnafödande potential måste samtycka till effektiv preventivmedelsanvändning från undertecknandet av det informerade samtyckesformuläret (ICF) till 6 månader efter sista dosen av undersökningsprodukten. Kvinnliga deltagare med barnafödande potential definieras som premenopausala kvinnor. Ett negativt graviditetstestresultat måste bekräftas för alla kvinnor med barnafödande potential inom ≤7 dagar före första dosen av undersökningsprodukten.

    14) Undertecknat skriftligt informerat samtyckesformulär och förmåga att följa protokoll-specifierade besök och relaterade procedurer.

Exklusionskriterier:

• 1) Känd överkänslighet mot CVM-1118, Sintilimab-komponenter, eller allvarliga allergiska reaktioner mot monoklonala antikroppar.

  2) Histologiskt/cytologiskt bekräftade komponenter av fibrolamellärt hepatocellulärt karcinom, sarcomatoid hepatocellulärt karcinom, kolangiokarcinom, etc.

  3) Har HCC-läsioner som upptar ≥50% av levervolymen. 4) Stor tumörtrombos i portvenen som involverar huvudstammen och dess första ordningens grenar (dvs. Vp3 och Vp4), som påvisats av bildtagning under screeningsperioden.

  5) Är för närvarande kandidat för levertransplantation. 6) Mottagande av anti-programmerad celldöd protein 1 (PD-1), anti-programmerad död-ligand 1 (PD-L1), eller anti-programmerad död-ligand 2 (PD-L2) medel eller medel riktade mot annan stimulerande eller co-inhiberande T-cell receptor (t.ex. Cytotoxisk T-lymfocyt-associerat protein 4 [CTLA-4]).

  7) Mottagande av lokoregional terapi till existerande leverläsioner (såsom TACE, transkateterarteriell embolisering [TAE], transarteriell radioembolisering [TARE], hepatisk arteriell infusion, eller strålning) för behandling av HCC. Användning av TACE eller TAE som del av kurativ terapi (t.ex. i kombination med ablation eller kirurgi) kan vara acceptabel om den används i läsioner där kurativ terapi försöktes. Emellertid får TACE eller TAE inte ha använts som ensamma modaliteter i tidigare kurativ terapi.

  8) Mottagande av tidigare systemiska antikancerbehandlingar för HCC. 9) Historia av abdominal fistel eller gastrointestinal (GI) perforation, icke-läkta magsår som är refraktära mot behandling, eller aktiv GI-blödning inom 6 månader före deltagande.

  10) Har blödnings- eller trombosrubbningar eller använder antikoagulantia som kräver terapeutisk INR-övervakning, t.ex. warfarin eller liknande medel. Behandling med antiplateletmedel och lågmolekylärt heparin är tillåten.

  11) Har kliniskt uppenbart ascites vid fysisk undersökning som inte kontrolleras med medicin.

Notering: Ascites detekterbar endast på bildtagning är tillåten 12) Har haft kliniskt diagnostiserad hepatisk encefalopati under de senaste 6 månaderna som inte svarar på terapi. Deltagare som använder rifaximin eller laktulos under screening för att kontrollera hepatisk encefalopati är uteslutna.

13) Har medicinska kontraindikationer som utesluter alla former av kontrastförstärkt bildtagning (DT eller MRT).

14) Har gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomos, eller annat tillstånd som kan påverka absorptionen av CVM-1118.

15) Har ett förutvarande grad ≥3 gastrointestinal eller icke-gastrointestinal fistel.

16) Har kliniskt signifikant hemoptys från vilken källa som helst eller tumörblödning inom 2 veckor före första dosen av undersökningsprodukten.

17) Har signifikant kardiovaskulär nedsättning inom 12 månader från första dosen av undersökningsprodukten såsom historia av kongestiv hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II (Bilaga 5), instabil angina, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka stroke, eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet.

18) Har genomgått större kirurgi på levern inom 4 veckor före första dosen av undersökningsprodukten.

Notering: Om deltagaren genomgått större kirurgi måste de ha återhämtat sig adekvat från toxicitet och/eller komplikationer från ingreppet innan start av undersökningsprodukten.

19) Har genomgått mindre kirurgi inom 7 dagar före första dosen av undersökningsprodukten.

20) Har allvarligt icke-läkande sår, ulceration, eller benfraktur. 21) Har fått levande vaccin inom 30 dagar före första dosen av undersökningsprodukten.

22) Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie med ett undersökningsmedel eller har använt en undersökningsutrustning inom 4 veckor före första dosen av undersökningsprodukten.

Notering: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor eller 5 halveringstider (vilket som är längre) efter sista dosen av tidigare undersökningsmedel.

23) Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidterapi (i dosering överstigande 10 mg dagligen prednisonekvivalent) eller annan form av immunosuppressiv terapi inom 7 dagar före första dosen av undersökningsprodukten.

24) Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider, eller immunosuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi [t.ex. ≤10 mg prednisone] för brister i binjurar eller hypofys) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.

25) Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren.

Notering: Deltagare med basalcells cancer i huden, skivepitelcancer i huden, eller carcinoma in situ (t.ex. bröstcancer, cervikal cancer in situ) som har genomgått potentiellt kurativ terapi är inte uteslutna.

26) Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har aktuell pneumonit.

27) Patienter med samtidig aktiv HBV och HCV infektion. 28) Har en aktiv infektion inklusive tuberkulos eller humant immunbristvirus (positiva HIV-antikroppar).

29) Deltagare med proteinuri >1+ på urinstickatest kommer att genomgå 24-timmars urinsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri. Deltagare med urinprotein ≥1 g/24 timmar kommer att vara icke-berättigade.

30) Har genomgått allogen vävnad/solid organtransplantation. 31) Andra tillstånd som, i utredarens bedömning, skulle öka studie risk, störa resultat, eller göra deltagaren icke-berättigad.