Vaiheen IIa, yksisuuntainen, avoimen leiman kliininen tutkimus CVM-1118:n tehon, turvallisuuden ja farmakokinetiikan arvioimiseksi yhdessä sintilimabin ja TACE:n kanssa potilailla, joilla on parantumaton/ei-metastasoiva maksasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• 1) Osallistujan on oltava ≥18-vuotias dokumentoidun informoidun suostumuksen antamisen hetkellä.

  2) Maksasyövän diagnoosi

  • Patologisesti tai sytologisesti vahvistettu tai kliinisesti diagnosoitu American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) -kriteerien mukaisesti (eli radiologisessa kuvantamisessa poikkileikkausmonifaasikontrastiset laskoksetut tomografialla [CT] tai magneettikuvauksella [MRI] näkyvä ≥1 cm maksakudosleesiossa).

    3) Ei todisteita maksan ulkopuolisesta sairaudesta millään saatavilla olevalla kuvantamisella. 4) Sairaus ei sovellu parantavaan leikkaukseen tai siirtoon tai parantavaan ablatiiviseen hoitoon.

    5) Sairauden on oltava soveltuva TACE-hoitoon ja arvioidun vaativan enintään 4 TACE-hoitokertaa paikallisten tautipesäkkeiden hoitoon, enintään 2 TACE-hoitokertaa yksittäistä leesiota kohden.

    6) Child-Pugh maksatoimintaluokka A (katso liite 2). 7) Vähintään yksi mitattava (RECIST 1.1:n mukainen) leesio (katso liite 1). 8) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0–1 (katso liite 3).

    9) Potilaat, joilla on hepatiitti B -virusinfektio (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] ja/tai hepatiitti B -ydin vasta-aine [anti-HBcAb] positiivisena ja HBV-DNA havaittu positiivisena [≥10 IU/ml tai paikallisen laboratorion standardin havaitsemisrajan yläpuolella]), joilla on vakaa tauti tai näyttää antiviraalista vastetta (esim. HBV-DNA-tasojen lasku) hoidon jälkeen ja jotka suostuvat saamaan hoitoa tutkimuksen aikana, voidaan ottaa mukaan.

    10) Potilaat, joilla on hepatiitti C -virusinfektio ja jotka suostuvat saamaan hoitoa tutkimuksen aikana, ovat kelvollisia mukaanottamiseen.

    11) Osallistujilla on oltava riittävä elin- ja luuydintoiminta, täyttäen seuraavat laboratoriokriteerit:

  • Hematologia: Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l; Trombosyyttimäärä (PLT) ≥75 × 10⁹/l; Hemoglobiini (HGB) ≥9,0 g/dl ilman verensiirtoa tai erytropoietiinin (EPO) riippuvuutta
  • Maksatoiminta: Kokonaisbilirubiini (T-Bil) ≤2 × ylärajan normaaliarvo (ULN); Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤5 × ULN; Seerumin albumiini ≥30 g/l
  • Munuaistoiminta: Ei-indeksoitu eGFR ≥60 ml/min (kaava liitteessä 4)

  • Veren hyytyminen: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤2 × ULN; protrombiiniaika (PT) ≤1,5 × ULN 12) Elinajanodote ≥12 viikkoa. 13) Miehillä ja naisilla, joilla on lisääntymiskyky, on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä informoidun suostumuksen (ICF) allekirjoittamisesta tutkimustuotteen viimeisen annoksen jälkeen 6 kuukautta. Lisääntymiskykyisiksi naisiksi määritellään esimenopausaaliset naiset. Kaikilla lisääntymiskykyisillä naisilla on vahvistettava negatiivinen raskaustesti tulos tutkimustuotteen ensimmäisen annoksen kohdalla ≤7 päivää ennen.

    14) Allekirjoitettu kirjallinen informoitu suostumuslomake ja kyky noudattaa protokollassa määriteltyjä vierailuja ja niihin liittyviä menettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

• 1) Tunnettu yliherkkyys CVM-1118:lle, Sintilimabin komponenteille tai vakavat allergiset reaktiot monoklonaalisille vasta-aineille.

  2) Histologisesti/sytologisesti vahvistetut fibrolamellaarisen maksasyövän, sarkomatoidisen maksasyövän, sappitietulehduksen jne. komponentit.

  3) Maksasyövän leesioita, jotka vievät ≥50 % maksan tilavuudesta. 4) Suuren portealaskimotumoritromboosi, joka kattaa päävarren ja sen ensimmäisen asteen haarat (eli Vp3 ja Vp4), kuten seulonta-ajan suoritetussa kuvantamisessa todetaan.

  5) On tällä hetkellä ehdokas maksansiirrolle. 6) Vastaanotettu anti-programmed cell death protein 1 (PD-1), anti-programmed death - ligand 1 (PD-L1) tai anti-programmed death - ligand 2 (PD-L2) -lääkettä tai lääkettä, joka kohdistuu toiseen stimuloivaan tai yhteisesti estävään T-solureseptoriin (esim. Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 [CTLA-4]).

  7) Vastaanotettu paikallishoitoa olemassa oleville maksaleesioille (kuten TACE, transkatetraalinen valtimoembolisointi [TAE], transarteriaalinen radioembolisointi [TARE], maksavaltimoinfuusio tai sädehoito) maksasyövän hoidossa. TACE:n tai TAE:n käyttö parantavan hoidon osana (esim. yhdessä ablatiivisen hoidon tai leikkauksen kanssa) voidaan hyväksyä, jos sitä on käytetty leesioissa, joissa parantavaa hoitoa yritettiin. TACE:tä tai TAE:ta ei kuitenkaan ole saanut käyttää ainoana menetelmänä aiemmassa parantavassa hoidossa.

  8) Vastaanotettu aiempaa systemaattista syöpähoitoa maksasyöpään. 9) Vatsafistulan tai ruoansulatuskanavan (GI) perforaation, paranemattoman mahahaavan, joka on hoidolle vastahakoinen, tai aktiivisen GI-verenvuodon historia 6 kuukauden sisällä ennen mukaanottamista.

  10) On verenvuoto- tai tromboosihäiriöitä tai käyttää antikoagulantteja, jotka vaativat terapeuttista INR-seurantaa, esim. varfariinia tai vastaavia aineita. Antitrombosyyttisten aineiden ja matalan molekyylipainoisen hepariinin hoito on sallittu.

  11) On kliinisesti ilmeistä asitoosia fysikaalisessa tutkimuksessa, jota ei kontrolloida lääkityksellä.

Huomio: Vain kuvantamistutkimuksissa havaittava asitoosi on sallittu 12) On kliinisesti diagnosoitu maksa-encefalopatia viimeisen 6 kuukauden aikana, joka ei reagoi hoitoon. Osallistujat, jotka käyttävät rifaksiimia tai laktuloosia seulonnan aikana maksa-encefalopatian kontrollointiin, suljetaan pois.

13) On lääketieteellisiä kontraindikaatioita, jotka estävät kaikki kontrastivahvisteisen kuvantamisen muodot (CT tai MRI).

14) On ruoansulatuskanavan malabsorptio, ruoansulatuskanavan anastomoosi tai mikä tahansa muu tila, joka saattaa vaikuttaa CVM-1118:n imeytymiseen.

15) On olemassa oleva luokka ≥3 ruoansulatuskanavan tai muun kuin ruoansulatuskanavan fisteli.

16) On kliinisesti merkitsevä hemoptysi mistä tahansa lähteestä tai tumorin verenvuoto 2 viikon sisällä ennen tutkimustuotteen ensimmäistä annosta.

17) On merkittävää sydän- ja verisuonivauriota 12 kuukauden sisällä tutkimustuotteen ensimmäisestä annoksesta, kuten kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia suurempi kuin New York Heart Association (NYHA) luokka II (liite 5), epävakaa angina, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö tai hemodynaamisesti epävakaa sydämen rytmihäiriö.

18) On suoritettu suuri maksaleikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimustuotteen ensimmäistä annosta.

Huomio: Jos osallistuja on käynyt läpi suuren leikkauksen, hänen on toipunut riittävästi interventiosta aiheutuneista myrkytyksistä ja/tai komplikaatioista ennen tutkimustuotteen aloittamista.

19) On suoritettu pieni leikkaus 7 päivän sisällä ennen tutkimustuotteen ensimmäistä annosta.

20) On vakava paranematon haava, haavauma tai luun murtuma. 21) On saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen tutkimustuotteen ensimmäistä annosta.

22) Osallistuu tällä hetkellä tai on osallistunut tutkivaa ainetta koskevaan tutkimukseen tai on käyttänyt tutkivaa laitetta 4 viikon sisällä ennen tutkimustuotteen ensimmäistä annosta.

Huomio: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkivan tutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua, kunhan on kulunut 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi) edellisen tutkivan aineen viimeisen annoksen jälkeen.

23) On immunipuutoksen diagnoosi tai saa kroonista systemaattista steroidihoidosta (annostuksessa ylittäen 10 mg päivässä prednisolonia vastaavaa) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivisen hoidon muotoa 7 päivän sisällä ennen tutkimustuotteen ensimmäistä annosta.

24) On aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systemaattista hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli tautia muokkaavien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito [esim. ≤10 mg prednisolonia] lisämunuais- tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalle) ei pidetä systemaattisen hoidon muotona ja se on sallittua.

25) On tunnettu lisäsyöpä, joka on edistynyt tai vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana.

Huomio: Osallistujia, joilla on ihon basalikarsinooma, ihon levyepiteelikarsinooma tai carcinoma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan paikallissyöpä), jotka ovat käyneet läpi mahdollisesti parantavan hoidon, ei suljeta pois.

26) On (ei-infektiöisen) keuhkokuumeen historia, joka vaati steroideja, tai on nykyinen keuhkokuume.

27) Potilailla, joilla on samanaikaisesti aktiivinen HBV- ja HCV-infektio. 28) On aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi tai HIV-infektio (positiiviset HIV-vasta-aineet).

29) Osallistujilla, joilla on proteiininuria >1+ virtsan testiliuska-testauksessa, suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys proteiininurian kvantitatiivista arviointia varten. Osallistujat, joilla on virtsaproteiini ≥1 g/24 tuntia, ovat kelvottomia.

30) On saanut allogeenista kudosta/kiinteää elinsiirtoa. 31) Muut olosuhteet, jotka tutkijan arvion mukaan lisäisivät tutkimusriskiä, häiritsisivät tuloksia tai tekisivät osallistujan kelvottomaksi.