Studio clinico di Fase IIa, a braccio singolo, in aperto per valutare l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di CVM-1118 in combinazione con Sintilimab e TACE in partecipanti con HCC non curabile/non metastatico

Criteri di inclusione:

• 1) Il partecipante ha un'età ≥18 anni al momento della firma del consenso informato documentato.

  2) Diagnosi di carcinoma epatocellulare

  • Confermata istologicamente o citologicamente o diagnosticata clinicamente secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (ovvero, imaging radiologico con tomografia computerizzata [TC] multifasica con contrasto o risonanza magnetica [RM] che mostra una lesione epatica ≥ 1 cm).

    3) Assenza di evidenza di malattia extraepatica in qualsiasi esame di imaging disponibile.

    4) Malattia non suscettibile di chirurgia curativa o trapianto o ablazione curativa.

    5) La malattia deve essere suscettibile di TACE e si prevede che richiederà non più di 4 trattamenti TACE per i siti di malattia locali, con un massimo di 2 trattamenti TACE per singola lesione.

    6) Classe A di funzionalità epatica secondo Child-Pugh (vedi Appendice 2).

    7) Almeno una lesione misurabile (secondo RECIST 1.1) (vedi Appendice 1).

    8) Performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1 (vedi Appendice 3).

    9) Pazienti con infezione da virus dell'epatite B (HBV), definita come antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o anticorpo anti-core dell'epatite B (anti-HBcAb) positivo, e DNA dell'HBV rilevato positivo (≥10 UI/ml o superiore al limite di rilevazione standard del laboratorio locale), che hanno una malattia stabile o mostrano una risposta antivirale (ad esempio, riduzione dei livelli di DNA dell'HBV) dopo il trattamento, e accettano di ricevere il trattamento durante lo studio, possono essere arruolati.

    10) Pazienti con infezione da virus dell'epatite C (HCV) che accettano di ricevere il trattamento durante lo studio sono idonei all'arruolamento.

    11) I partecipanti devono avere una funzione adeguata degli organi e del midollo osseo, soddisfacendo i seguenti criteri di laboratorio:

  • Ematologia: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; conta piastrinica (PLT) ≥75 × 10⁹/L; emoglobina (HGB) ≥9,0 g/dL senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO)
  • Funzione epatica: bilirubina totale (T-Bil) ≤2 × limite superiore del normale (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤5 × ULN; albumina sierica ≥30 g/L
  • Funzione renale: eGFR non indicizzato ≥ 60 mL/min (formula in Appendice 4)

  • Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤2 × ULN; tempo di protrombina (PT) ≤1,5 × ULN 12) Aspettativa di vita di ≥12 settimane.

    13) Partecipanti maschi e femmine in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace dalla firma del modulo di consenso informato (ICF) fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto in studio.

    Le partecipanti femmine in età fertile sono definite come donne in premenopausa.

    Un risultato negativo del test di gravidanza deve essere confermato per tutte le donne in età fertile entro ≤7 giorni prima della prima dose del prodotto in studio.

    14) Modulo di consenso informato scritto firmato e capacità di rispettare le visite specificate dal protocollo e le procedure correlate.

Criteri di esclusione:

• 1) Ipersensibilità nota ai componenti di CVM-1118, Sintilimab o reazioni allergiche gravi agli anticorpi monoclonali.

  2) Componenti istologicamente/citologicamente confermati di carcinoma epatocellulare fibrolamellare, carcinoma epatocellulare sarcomatoide, colangiocarcinoma, ecc.

  3) Lesioni da HCC che occupano ≥50% del volume epatico.

  4) Trombosi tumorale della vena porta maggiore che coinvolge il tronco principale e i suoi rami di primo ordine (cioè Vp3 e Vp4), come dimostrato dall'imaging eseguito durante il periodo di screening.

  5) È attualmente candidato al trapianto di fegato.

  6) Ricezione di un agente anti-proteina 1 di morte cellulare programmata (PD-1), anti-ligando 1 della morte programmata (PD-L1) o anti-ligando 2 della morte programmata (PD-L2) o di un agente diretto a un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitorio (ad esempio, proteina 4 associata ai linfociti T citotossici [CTLA-4]).

  7) Ricezione di terapia locoregionale per le lesioni epatiche esistenti (come TACE, embolizzazione arteriosa transcatetere [TAE], radioembolizzazione arteriosa transcatetere [TARE], infusione arteriosa epatica o radioterapia) per il trattamento dell'HCC.

  L'uso di TACE o TAE come parte di una terapia curativa (ad esempio, in combinazione con ablazione o chirurgia) può essere accettabile se utilizzato nelle lesioni in cui è stata tentata la terapia curativa.

  Tuttavia, TACE o TAE non possono essere stati utilizzati come modalità esclusive nella precedente terapia curativa.

  8) Ricezione di precedenti terapie antitumorali sistemiche per l'HCC.

  9) Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale (GI), ulcera gastrica non guarita refrattaria al trattamento o sanguinamento GI attivo entro 6 mesi prima dell'arruolamento.

  10) Ha disturbi emorragici o trombotici o utilizza anticoagulanti che richiedono monitoraggio terapeutico dell'INR, ad esempio warfarin o agenti simili.

  È consentito il trattamento con agenti antiaggreganti piastrinici ed eparina a basso peso molecolare.

  11) Ha ascite clinicamente evidente all'esame fisico non controllata con farmaci.

Nota: Sono consentite asciti rilevabili solo agli studi di imaging 12) Ha avuto encefalopatia epatica clinicamente diagnosticata negli ultimi 6 mesi non responsiva alla terapia.

Sono esclusi i partecipanti in trattamento con rifaximina o lattulosio durante lo screening per controllare la loro encefalopatia epatica.

13) Ha controindicazioni mediche che precludono tutte le forme di imaging con contrasto (TC o RM).

14) Ha malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di CVM-1118.

15) Ha una fistola gastrointestinale o non gastrointestinale preesistente di grado ≥3.

16) Ha emottisi clinicamente significativa da qualsiasi fonte o sanguinamento tumorale entro 2 settimane prima della prima dose del prodotto in studio.

17) Ha un significativo compromesso cardiovascolare entro 12 mesi dalla prima dose del prodotto in studio, come storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA) (Appendice 5), angina instabile, infarto miocardico o ictus accidente cerebrovascolare, o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica.

18) Ha subito un intervento chirurgico maggiore al fegato entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto in studio.

Nota: Se il partecipante ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi adeguatamente ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il prodotto in studio.

19) Ha subito un intervento chirurgico minore entro 7 giorni prima della prima dose del prodotto in studio.

20) Ha una ferita, ulcera o frattura ossea grave non in guarigione.

21) Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del prodotto in studio.

22) Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio di un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto in studio.

Nota: I partecipanti che hanno iniziato la fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più lunga) dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

23) Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg giornalieri di equivalente di prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del prodotto in studio.

24) Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

La terapia sostitutiva (ad esempio, tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici [ad esempio, ≤10 mg di prednisone] per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.

25) Ha un ulteriore tumore maligno noto in progressione o che ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni.

Nota: Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad esempio, carcinoma mammario, cancro cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa.

26) Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha attualmente polmonite.

27) Pazienti con co-infezioni attive da HBV e HCV.

28) Ha un'infezione attiva, inclusa tubercolosi o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV positivi).

29) I partecipanti con proteinuria >1+ al test con striscia reattiva delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria.

I partecipanti con proteine urinarie ≥1 g/24 ore non saranno idonei.

30) Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.

31) Altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio dello studio, interferirebbero con i risultati o renderebbero il partecipante non idoneo.