Une étude clinique de phase IIa, à un seul bras, ouverte, pour évaluer l'efficacité, la sécurité et la PK du CVM-1118 en combinaison avec le Sintilimab et la TACE chez les participants atteints de CHC incurable/non métastatique

Critères d'inclusion :

• 1) Le participant est âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé documenté.

  2) Diagnostic de carcinome hépatocellulaire

  • Confirmé par pathologie ou cytologie ou diagnostiqué cliniquement selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (c'est-à-dire, imagerie radiologique avec tomodensitométrie [CT] multiphasique avec contraste ou imagerie par résonance magnétique [IRM] montrant une lésion hépatique ≥ 1 cm).

    3) Aucune preuve de maladie extrahépatique sur toute imagerie disponible. 4) Maladie non accessible à une chirurgie curative, une transplantation ou une ablation curative.

    5) La maladie doit être accessible à une chimioembolisation artérielle transhépatique (TACE) et ne devrait nécessiter pas plus de 4 traitements TACE pour les sites de maladie locale, avec un maximum de 2 traitements TACE par lésion individuelle.

    6) Classe de fonction hépatique Child-Pugh A (voir Annexe 2). 7) Au moins une lésion mesurable (selon RECIST 1.1) (voir Annexe 1). 8) État général selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 (voir Annexe 3).

    9) Les patients atteints d'une infection par le virus de l'hépatite B (VHB), définie par un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et/ou un anticorps anti-core du VHB (anti-HBcAb) positifs, et une détection positive de l'ADN du VHB (≥10 UI/ml ou au-dessus de la limite de détection standard du laboratoire local), qui ont une maladie stable ou montrent une réponse antivirale (par exemple, réduction des taux d'ADN du VHB) après traitement, et acceptent de recevoir un traitement pendant l'essai, peuvent être inclus.

    10) Les patients atteints d'une infection par le virus de l'hépatite C (VHC) qui acceptent de recevoir un traitement pendant l'essai sont éligibles à l'inclusion.

    11) Les participants doivent avoir une fonction d'organe et de moelle osseuse adéquate, répondant aux critères de laboratoire suivants :

  • Hématologie : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L ; Numération plaquettaire (PLT) ≥75 × 10⁹/L ; Hémoglobine (HGB) ≥9,0 g/dL sans transfusion ou dépendance à l'érythropoïétine (EPO)
  • Fonction hépatique : Bilirubine totale (T-Bil) ≤2 × limite supérieure de la normale (ULN) ; Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤5 × ULN ; Albumine sérique ≥30 g/L
  • Fonction rénale : DFGe non indexé ≥ 60 mL/min (formule en Annexe 4)

  • Coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤2 × ULN ; Temps de prothrombine (PT) ≤1,5 × ULN 12) Espérance de vie de ≥12 semaines. 13) Les participants masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace depuis la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à 6 mois après la dernière dose du produit d'étude. Les participantes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées. Un test de grossesse négatif doit être confirmé pour toutes les femmes en âge de procréer dans les ≤7 jours avant la première dose du produit d'étude.

    14) Formulaire de consentement éclairé écrit signé et capacité à respecter les visites et procédures associées spécifiées par le protocole.

Critères d'exclusion :

• 1) Hypersensibilité connue au CVM-1118, aux composants du Sintilimab, ou réactions allergiques sévères aux anticorps monoclonaux.

  2) Composants histologiquement/cytologiquement confirmés de carcinome hépatocellulaire fibrolamellaire, carcinome hépatocellulaire sarcomatoïde, cholangiocarcinome, etc.

  3) Présence de lésions de CHC occupant ≥50 % du volume hépatique. 4) Thrombose tumorale majeure de la veine porte impliquant le tronc principal et ses branches de premier ordre (c'est-à-dire, Vp3 et Vp4), comme démontré par l'imagerie réalisée pendant la période de dépistage.

  5) Est actuellement candidat à une transplantation hépatique. 6) A reçu un agent anti-protéine 1 de mort cellulaire programmée (PD-1), anti-ligand 1 de mort programmée (PD-L1), ou anti-ligand 2 de mort programmée (PD-L2) ou un agent dirigé contre un autre récepteur des cellules T stimulatoire ou co-inhibiteur (par exemple, protéine associée aux lymphocytes T cytotoxiques 4 [CTLA-4]).

  7) A reçu un traitement locorégional sur les lésions hépatiques existantes (comme TACE, embolisation artérielle transcatéter [TAE], radioembolisation transartérielle [TARE], perfusion artérielle hépatique, ou radiothérapie) pour le traitement du CHC. L'utilisation de TACE ou TAE dans le cadre d'un traitement curatif (par exemple, en conjonction avec une ablation ou une chirurgie) peut être acceptable si elle a été utilisée sur les lésions où un traitement curatif a été tenté. Cependant, TACE ou TACE ne doivent pas avoir été utilisés comme modalités uniques dans un traitement curatif antérieur.

  8) A reçu des traitements anticancéreux systémiques antérieurs pour le CHC. 9) Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale (GI), ulcère gastrique non cicatrisé réfractaire au traitement, ou saignement GI actif dans les 6 mois précédant l'inclusion.

  10) Présente des troubles hémorragiques ou thrombotiques ou utilise des anticoagulants nécessitant un suivi thérapeutique de l'INR, par exemple, warfarine ou agents similaires. Le traitement avec des agents antiplaquettaires et de l'héparine de bas poids moléculaire est autorisé.

  11) Présence d'ascite cliniquement apparente à l'examen physique non contrôlée par médication.

Note : L'ascite détectable uniquement sur les études d'imagerie est autorisée 12) A eu une encéphalopathie hépatique diagnostiquée cliniquement au cours des 6 derniers mois, ne répondant pas au traitement. Les participants sous rifaximine ou lactulose pendant le dépistage pour contrôler leur encéphalopathie hépatique sont exclus.

13) Présente des contre-indications médicales empêchant toutes formes d'imagerie avec contraste (CT ou IRM).

14) Présente une malabsorption gastro-intestinale, une anastomose gastro-intestinale, ou toute autre condition pouvant affecter l'absorption du CVM-1118.

15) Présente une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante de grade ≥3.

16) Présente une hémoptysie cliniquement significative de toute origine ou un saignement tumoral dans les 2 semaines précédant la première dose du produit d'étude.

17) Présente une altération cardiovasculaire significative dans les 12 mois suivant la première dose du produit d'étude, telle qu'antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA) (Annexe 5), angine instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, ou arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique.

18) A subi une chirurgie majeure du foie dans les 4 semaines précédant la première dose du produit d'étude.

Note : Si le participant a subi une chirurgie majeure, il doit avoir récupéré adéquatement de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le produit d'étude.

19) A subi une chirurgie mineure dans les 7 jours précédant la première dose du produit d'étude.

20) Présente une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse sérieux non cicatrisés. 21) A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du produit d'étude.

22) Participe actuellement ou a participé à une étude avec un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du produit d'étude.

Note : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer à condition que 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue) se soient écoulées depuis la dernière dose de l'agent expérimental précédent.

23) A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit un traitement systémique chronique par corticostéroïdes (à des doses dépassant 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du produit d'étude.

24) A une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire, avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline, ou traitement de substitution par corticostéroïdes physiologiques [par exemple, ≤10 mg de prednisone] pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique et est autorisé.

25) A une autre tumeur maligne connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années.

Note : Les participants avec un carcinome basocellulaire de la peau, un carcinome épidermoïde de la peau, ou un carcinome in situ (par exemple, carcinome mammaire, cancer du col de l'utérus in situ) ayant subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.

26) A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou présente une pneumonie actuelle.

27) Patients avec des infections actives concomitantes par le VHB et le VHC. 28) Présente une infection active, y compris la tuberculose ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH positifs).

29) Les participants avec une protéinurie >1+ au test par bandelette urinaire subiront une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les participants avec une protéinurie urinaire ≥1 g/24 heures seront inéligibles.

30) A reçu une greffe de tissu/organe solide allogénique. 31) Autres conditions qui, selon le jugement de l'investigateur, augmenteraient le risque de l'étude, interféreraient avec les résultats, ou rendraient le participant inéligible.