A CVM-1118 kombinációjának hatékonyságának, biztonságosságának és farmakokinetikájának értékelésére szolgáló, sintilimaddal és TACE-el végzett IIa fázisú, egykarú, nyílt címkéjű klinikai vizsgálat incurabilis/nem-metasztatikus HCC-ben szenvedő résztvevőknél

Bevonási kritériumok:

• 1) A résztvevő életkora ≥18 év a dokumentált tájékoztatott beleegyezés megadásának időpontjában.

  2) Hepatocelluláris carcinoma diagnózis

  • Patológiailag vagy citológiailag igazolt, vagy klinikailag diagnosztizált az American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kritériumai szerint (azaz, radiologikus képalkotás többfázisú kontrasztos számítógépes tomográfiával [CT] vagy mágneses rezonanciás képalkatással [MRI], amely ≥1 cm-es májábrázolást mutat).

    3) Nincs bizonyíték extrahepaticus betegségre bármely rendelkezésre álló képalkotáson. 4) A betegség nem alkalmas gyógyító műtétre vagy transzplantációra, vagy gyógyító ablációra.

    5) A betegségnek alkalmassá kell lennie TACE-ra, és várhatóan legfeljebb 4 TACE-kezelésre lesz szüksége a lokális betegségi helyszínek esetén, maximum 2 TACE-kezeléssel egyedi áttét esetén.

    6) Child-Pugh májfunkció A osztály (lásd 2. függelék). 7) Legalább egy mérhető (RECIST 1.1 szerint) áttét (lásd 1. függelék). 8) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményi állapot 0-1 (lásd 3. függelék).

    9) A hepatitis B vírus (HBV) fertőzéssel rendelkező betegek, akiket hepatitis B felületi antigén (HBsAg) és/vagy hepatitis B mag antigén (anti-HBcAb) pozitivitás, és HBV DNS kimutatható pozitivitás (≥10 IU/ml vagy a helyi laboratórium szabványos detektálási határa felett) jellemez, akik stabil betegséggel rendelkeznek vagy antivirális választ mutatnak (pl. HBV DNS szint csökkenése) kezelés után, és beleegyeznek a vizsgálat alatti kezelésbe, bevonhatók.

    10) A hepatitis C vírus (HCV) fertőzéssel rendelkező betegek, akik beleegyeznek a vizsgálat alatti kezelésbe, jogosultak a bevonásra.

    11) A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelő funkcióval kell rendelkezniük, megfelelve a következő laboratóriumi kritériumoknak:

  • Hematológia: Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Trombocita szám (PLT) ≥75 × 10⁹/L; Hemoglobin (HGB) ≥9,0 g/dL transzfúzió vagy eritropoetin (EPO) függőség nélkül
  • Májfunkció: Teljes bilirubin (T-Bil) ≤2 × felső normál határ (ULN); Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤5 × ULN; Szerum albumin ≥30 g/L
  • Vese funkció: Nem indexált eGFR ≥60 ml/perc (képlet a 4. függelékben)

  • Véralvadás: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤2 × ULN; protrombin idő (PT) ≤1,5 × ULN 12) Várható élettartam ≥12 hét. 13) A szaporodásra képes férfi és női résztvevőknek egyet kell érteniük hatékony fogamzásgátlás használatára a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozat (ICF) aláírásától a vizsgálati termék utolsó adagját követő 6 hónapig. A szaporodásra képes női résztvevők premenopausális nőkként definiálhatók. Minden szaporodásra képes nőnél negatív terhességi teszt eredményt kell igazolni a vizsgálati termék első adagját megelőző ≤7 napon belül.

    14) Aláírt írásbeli tájékoztatott beleegyezési nyilatkozat és képesség a protokollban meghatározott látogatások és kapcsolódó eljárások betartására.

Kizárási kritériumok:

• 1) Ismert túlérzékenység CVM-1118, Sintilimab összetevőkre, vagy súlyos allergiás reakciók monoklonális antitestekre.

  2) Hisztológiailag/citológiailag igazolt fibrolamelláris hepatocellularis carcinoma, szarkomatoid hepatocellularis carcinoma, cholangiocarcinoma stb. összetevők.

  3) HCC áttétek elfoglalják a máj térfogatának ≥50%-át. 4) Fő ág és elsőrendű ágak érintettségével járó nagy portális vénás tumor trombózis (azaz Vp3 és Vp4), amint a szűrési időszakban végzett képalkotás igazolja.

  5) Jelenleg májtranszplantációra jelölt. 6) Anti- programozott sejthalál fehérje 1 (PD-1), anti- programozott halál - ligand 1 (PD-L1), vagy anti - programozott halál - ligand 2 (PD-L2) szer vagy egy másik stimuláló vagy ko-inhibitóris T-sejtreceptorra irányuló szer (pl. Citotoxikus T - limfocita - asszociált fehérje 4 [CTLA-4]) alkalmazása.

  7) Lokoregionális terápia alkalmazása létező májáttétekre (mint TACE, transzkatéteres arteriális embolizáció [TAE], transzarteriális radioembolizáció [TARE], májarteriás infúzió, vagy sugárterápia) HCC kezelésére. A TACE vagy TACE használata gyógyító terápia részeként (pl. ablációval vagy műtéttel kombinálva) elfogadható, ha azokat az áttétekben alkalmazták, ahol gyógyító terápiát próbáltak. Azonban a TACE vagy TACE nem lehetett egyetlen módja a korábbi gyógyító terápiának.

  8) Korábbi szisztémás antirákos terápiák alkalmazása HCC-re. 9) Hasfali fistula vagy gastrointestinalis (GI) perforáció, nem gyógyult, kezelésre refrakter gyomorfekély, vagy aktív GI vérzés anamnézise a bevonást megelőző 6 hónapban.

  10) Vérzéses vagy trombózisos zavarok, vagy terápiás INR monitorozást igénylő antikoagulánsok használata, pl. varfarin vagy hasonló szerek. Antitrombocitás szerek és alacsony molekulatömegű heparin kezelés megengedett.

  11) Klinikailag nyilvánvaló ascites fizikális vizsgálaton, amely gyógyszeres kezeléssel nem kontrollált.

Megjegyzés: Csak képalkotó vizsgálatokon észlelhető ascites megengedett 12) Klinikailag diagnosztizált májencephalopathia az elmúlt 6 hónapban, amely kezelésre nem reagál. A rifaximin vagy laktulóz használatával szűrés közben májencephalopathiájuk kontrollálására résztvevők ki vannak zárva.

13) Orvosi ellenjavallatok, amelyek kizárják az összes kontrasztos képalkotást (CT vagy MRI).

14) Gastrointestinalis malabszorpció, gastrointestinalis anastomózis, vagy bármely más állapot, amely befolyásolhatja a CVM-1118 abszorpcióját.

15) Már meglévő Grade ≥3 gastrointestinalis vagy nem gastrointestinalis fistula.

16) Klinikailag jelentős vérköhögés bármely forrásból vagy tumor vérzés a vizsgálati termék első adagját megelőző 2 héten belül.

17) Jelentős cardiovascularis károsodás a vizsgálati termék első adagjától számított 12 hónapon belül, mint New York Heart Association (NYHA) II. osztályt meghaladó congestív szívbetegség anamnézise (5. függelék), instabil angina pectoris, myocardialis infarktus vagy cerebrovascularis baleset stroke, vagy hemodinamikai instabilitással járó szívritmuszavar.

18) Nagy májműtét a vizsgálati termék első adagját megelőző 4 héten belül.

Megjegyzés: Ha a résztvevő nagy műtéten esett át, megfelelően fel kellett gyógyulnia az intervenció toxicitásából és/vagy szövődményeiből a vizsgálati termék kezdése előtt.

19) Kisebb műtét a vizsgálati termék első adagját megelőző 7 napon belül.

20) Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés. 21) Élő oltóanyag beadása a vizsgálati termék első adagját megelőző 30 napon belül.

22) Jelenleg részt vesz, vagy részt vett egy vizsgálati szer vizsgálatában, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati termék első adagját megelőző 4 héten belül.

Megjegyzés: A vizsgálati vizsgálat követési fázisába lépett résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy legalább 4 hét vagy 5 felezési idő (attól függően, melyik a hosszabb) telt el az előző vizsgálati szer utolsó adagja óta.

23) Immunhiány diagnózisa, vagy krónikus szisztémás szteroid terápia (prednizonekvivalens napi 10 mg-ot meghaladó dózisban) vagy bármely más immunuszuppresszív terápia a vizsgálati termék első adagját megelőző 7 napon belül.

24) Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunuszuppresszív gyógyszerek használatával). Pótló terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid pótló terápia [pl. ≤10 mg prednizone] mellékvese vagy agyalapi mirigy elégtelenségre) nem számít szisztémás kezelésnek és megengedett.

25) Ismert további malignitás, amely progresszív, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben.

Megjegyzés: A bőr basal sejtes carcinomája, bőr squamous sejtes carcinomája vagy carcinoma in situ (pl. emlő carcinoma, méhnyak carcinoma in situ) miatt potenciálisan gyógyító terápián átesett résztvevők nincsenek kizárva.

26) (Nem fertőző) pneumonitis anamnézise, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenlegi pneumonitis.

27) Egyidejűleg aktív HBV és HCV fertőzéssel rendelkező betegek. 28) Aktív fertőzés, beleértve tuberkulózist vagy humán immunhiány vírust (pozitív HIV antitestek).

29) A vizelet tesztcsík vizsgálaton >1+ proteinuriával rendelkező résztvevők 24 órás vizeletgyűjtésen esnek át proteinuria kvantitatív értékelésére. ≥1 g/24 óra vizelet protein szinttel rendelkező résztvevők nem jogosultak.

30) Allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció. 31) Egyéb feltételek, amelyek a vizsgáló ítélete szerint növelnék a vizsgálati kockázatot, zavarnák az eredményeket, vagy alkalmatlanná tennék a résztvevőt.