Фаза IIa, однорукавое, открытое клиническое исследование для оценки эффективности, безопасности и фармакокинетики CVM-1118 в комбинации с Синтилимабом и TACE у участников с неизлечимым/неметастатическим ГЦК

Критерии включения:

• 1) Возраст участника ≥18 лет на момент предоставления документально оформленного информированного согласия.

  2) Диагноз гепатоцеллюлярной карциномы

  • Подтвержденный патологически или цитологически или клинически диагностированный в соответствии с критериями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) (т.е. радиологическая визуализация с многофазной контрастной компьютерной томографией [КТ] или магнитно-резонансной томографией [МРТ], показывающая поражение печени ≥ 1 см).

    3) Отсутствие признаков внепеченочного заболевания при любой доступной визуализации. 4) Заболевание, не подлежащее радикальному хирургическому лечению, трансплантации или радикальной абляции.

    5) Заболевание должно быть доступно для TACE, и ожидается, что потребуется не более 4 процедур TACE для локальных очагов заболевания, с максимум 2 процедурами TACE на каждый отдельный очаг.

    6) Класс функции печени по Чайлд-Пью A (см. Приложение 2). 7) Наличие по крайней мере одного измеримого (по RECIST 1.1) очага (см. Приложение 1). 8) Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 (см. Приложение 3).

    9) Пациенты с инфекцией вируса гепатита B (HBV), определяемой как положительные поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и/или антитела к ядерному антигену гепатита B (anti-HBcAb), и обнаруженной ДНК HBV (≥10 МЕ/мл или выше стандартного предела обнаружения местной лаборатории), у которых заболевание стабильно или наблюдается противовирусный ответ (например, снижение уровня ДНК HBV) после лечения, и которые согласны получать лечение в ходе исследования, могут быть включены.

    10) Пациенты с инфекцией вируса гепатита C (HCV), которые согласны получать лечение в ходе исследования, имеют право на включение.

    11) Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, соответствующие следующим лабораторным критериям:

  • Гематология: Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5 × 10⁹/л; Количество тромбоцитов (PLT) ≥75 × 10⁹/л; Гемоглобин (HGB) ≥9,0 г/дл без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (EPO)
  • Функция печени: Общий билирубин (T-Bil) ≤2 × верхней границы нормы (ULN); Аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) ≤5 × ULN; Сывороточный альбумин ≥30 г/л
  • Функция почек: Неиндексированная eGFR ≥ 60 мл/мин (формула в Приложении 4)

  • Коагуляция: Международное нормализованное отношение (INR) ≤2 × ULN; Протромбиновое время (PT) ≤1,5 × ULN 12) Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель. 13) Участники мужского и женского пола детородного потенциала должны согласиться использовать эффективную контрацепцию с момента подписания формы информированного согласия (ICF) до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Участницы женского пола детородного потенциала определяются как женщины в пременопаузе. Отрицательный результат теста на беременность должен быть подтвержден для всех женщин детородного потенциала в течение ≤7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

    14) Подписанная письменная форма информированного согласия и способность соблюдать визиты и связанные процедуры, указанные в протоколе.

Критерии исключения:

• 1) Известная гиперчувствительность к CVM-1118, компонентам Синтилимаба или тяжелые аллергические реакции на моноклональные антитела.

  2) Гистологически/цитологически подтвержденные компоненты фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциномы, саркоматоидной гепатоцеллюлярной карциномы, холангиокарциномы и т.д.

  3) Поражения ГЦК, занимающие ≥50% объема печени. 4) Основной опухолевый тромбоз воротной вены, затрагивающий основной ствол и его ветви первого порядка (т.е., Vp3 и Vp4), как показано визуализацией, проведенной в период скрининга.

  5) В настоящее время является кандидатом на трансплантацию печени. 6) Получение анти-белка запрограммированной клеточной гибели 1 (PD-1), анти-лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) или анти-лиганда запрограммированной смерти 2 (PD-L2) или агента, направленного на другой стимулирующий или ко-ингибирующий T-клеточный рецептор (например, цитотоксический T-лимфоцитарный ассоциированный белок 4 [CTLA-4]).

  7) Получение локорегиональной терапии существующих поражений печени (такой как TACE, транскатетерная артериальная эмболизация [TAE], трансаретриальная радиоэмболизация [TARE], инфузия в печеночную артерию или лучевая терапия) для лечения ГЦК. Использование TACE или TAE в качестве части радикальной терапии (например, в сочетании с абляцией или хирургией) может быть допустимо, если они применялись в очагах, где была предпринята попытка радикальной терапии. Однако TACE или TAE не могли использоваться в качестве единственных методов в предыдущей радикальной терапии.

  8) Получение предшествующей системной противоопухолевой терапии по поводу ГЦК. 9) Наличие в анамнезе абдоминального свища или перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), незаживающей язвы желудка, резистентной к лечению, или активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до включения.

  10) Наличие нарушений свертываемости крови или тромботических нарушений или использование антикоагулянтов, требующих терапевтического мониторинга МНО, например, варфарина или аналогичных препаратов. Лечение антиагрегантами и низкомолекулярным гепарином разрешено.

  11) Наличие клинически выраженного асцита при физикальном обследовании, не контролируемого медикаментозно.

Примечание: Асцит, обнаруживаемый только при визуализации, допускается 12) Наличие клинически диагностированной печеночной энцефалопатии в последние 6 месяцев, не поддающейся терапии. Участники, принимающие рифаксимин или лактулозу во время скрининга для контроля печеночной энцефалопатии, исключаются.

13) Наличие медицинских противопоказаний, исключающих все формы контрастной визуализации (КТ или МРТ).

14) Наличие мальабсорбции в ЖКТ, анастомоза ЖКТ или любого другого состояния, которое может повлиять на всасывание CVM-1118.

15) Наличие предсуществующей свищевой болезни ЖКТ или не-ЖКТ степени ≥3.

16) Наличие клинически значимого кровохарканья из любого источника или опухолевого кровотечения в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.

17) Наличие значительного сердечно-сосудистого нарушения в течение 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, такого как застойная сердечная недостаточность выше II класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (Приложение 5), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт, или сердечная аритмия, связанная с гемодинамической нестабильностью.

18) Проведение крупной операции на печени в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

Примечание: Если участник перенес крупную операцию, он должен адекватно восстановиться от токсичности и/или осложнений вмешательства до начала приема исследуемого препарата.

19) Проведение малой операции в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

20) Наличие серьезной незаживающей раны, язвы или перелома кости. 21) Получение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.

22) В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

Примечание: Участники, которые перешли в фазу наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать при условии, что прошло 4 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) после последней дозы предыдущего исследуемого агента.

23) Наличие диагноза иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии (в дозе, превышающей 10 мг в день в пересчете на преднизолон) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

24) Наличие активного аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т.е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами [например, ≤10 мг преднизолона] при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.

25) Наличие известного дополнительного злокачественного новообразования, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет.

Примечание: Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или карциномой in situ (например, раком молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально радикальную терапию, не исключаются.

26) Наличие в анамнезе (неинфекционной) пневмонии, потребовавшей стероидов, или наличие текущей пневмонии.

27) Пациенты с сопутствующей активной инфекцией HBV и HCV. 28) Наличие активной инфекции, включая туберкулез или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ).

29) Участники с протеинурией >1+ при тестировании тест-полоской мочи пройдут 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Участники с содержанием белка в моче ≥1 г/24 часа будут не подходить.

30) Проведение аллогенной трансплантации ткани/твердого органа. 31) Другие состояния, которые, по мнению исследователя, увеличат риск исследования, повлияют на результаты или сделают участника непригодным.