Un estudio clínico de Fase IIa, de un solo brazo y abierto para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética de CVM-1118 en combinación con sintilimab y TACE en participantes con HCC incurable/no metastásico

Criterios de inclusión:

• 1) El participante tiene ≥18 años de edad en el momento de proporcionar el consentimiento informado documentado.

  2) Diagnóstico de carcinoma hepatocelular

  • Confirmado patológica o citológicamente o diagnosticado clínicamente de acuerdo con los criterios de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) (es decir, imagen radiológica con tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética [RM] multipásica con contraste que muestre una lesión hepática ≥ 1 cm).

    3) Sin evidencia de enfermedad extrahepática en cualquier imagen disponible.
    4) Enfermedad no susceptible de cirugía curativa, trasplante o ablación curativa.

    5) La enfermedad debe ser susceptible a TACE y se anticipa que no requerirá más de 4 tratamientos de TACE para los sitios de enfermedad local, con un máximo de 2 tratamientos de TACE por lesión individual.

    6) Clase A de función hepática de Child-Pugh (ver Apéndice 2).
    7) Al menos una lesión medible (según RECIST 1.1) (ver Apéndice 1).
    8) Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1 (ver Apéndice 3).

    9) Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB), definida como antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBcAb) positivos, y ADN del VHB detectado positivo (≥10 UI/ml o por encima del límite de detección estándar del laboratorio local), que tengan enfermedad estable o muestren respuesta antiviral (por ejemplo, reducción en los niveles de ADN del VHB) después del tratamiento, y acepten recibir tratamiento durante el ensayo, podrán ser incluidos.

    10) Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis C (VHC) que acepten recibir tratamiento durante el ensayo son elegibles para la inclusión.

    11) Los participantes deben tener una función orgánica y de médula ósea adecuada, cumpliendo los siguientes criterios de laboratorio:

  • Hematología: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥75 × 10⁹/L; Hemoglobina (HGB) ≥9,0 g/dL sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO)
  • Función hepática: Bilirrubina total (T-Bil) ≤2 × límite superior normal (LSN); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤5 × LSN; Albúmina sérica ≥30 g/L
  • Función renal: TFGe no indexado ≥ 60 mL/min (fórmula en Apéndice 4)

  • Coagulación: Relación normalizada internacional (INR) ≤2 × LSN; tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 × LSN 12) Esperanza de vida de ≥12 semanas.
    13) Los participantes masculinos y femeninos con potencial de procreación deben aceptar usar anticoncepción efectiva desde la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) hasta 6 meses después de la última dosis del producto en investigación.
    Las participantes femeninas con potencial de procreación se definen como mujeres premenopáusicas.
    Debe confirmarse un resultado negativo de prueba de embarazo para todas las mujeres con potencial de procreación dentro de ≤7 días antes de la primera dosis del producto en investigación.

    14) Formulario de consentimiento informado escrito firmado y capacidad para cumplir con las visitas y procedimientos relacionados especificados en el protocolo.

Criterios de exclusión:

• 1) Hipersensibilidad conocida a CVM-1118, componentes de Sintilimab o reacciones alérgicas graves a anticuerpos monoclonales.

  2) Componentes confirmados histológica/citológicamente de carcinoma hepatocelular fibrolamelar, carcinoma hepatocelular sarcomatoide, colangiocarcinoma, etc.

  3) Lesiones de CHC que ocupan ≥50% del volumen hepático.
  4) Trombosis tumoral de la vena porta principal que afecte al tronco principal y sus ramas de primer orden (es decir, Vp3 y Vp4), según lo demostrado por imágenes realizadas durante el período de selección.

  5) Es actualmente candidato para trasplante hepático.
  6) Recepción de un agente anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), anti-ligando de muerte programada 1 (PD-L1) o anti-ligando de muerte programada 2 (PD-L2) o un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibitorio (por ejemplo, proteína asociada a linfocitos T citotóxicos 4 [CTLA-4]).

  7) Recepción de terapia locorregional para las lesiones hepáticas existentes (como TACE, embolización arterial transcatéter [TAE], radioembolización transarterial [TARE], infusión arterial hepática o radioterapia) para el tratamiento del CHC.
  El uso de TACE o TAE como parte de una terapia curativa (por ejemplo, en conjunto con ablación o cirugía) puede ser aceptable si se utiliza en las lesiones donde se intentó la terapia curativa.
  Sin embargo, TACE o TAE no pueden haber sido utilizados como modalidades únicas en terapia curativa previa.

  8) Recepción de terapias anticancerígenas sistémicas previas para CHC.
  9) Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal (GI), úlcera gástrica no cicatrizada que sea refractaria al tratamiento, o sangrado GI activo dentro de los 6 meses previos a la inclusión.

  10) Tiene trastornos hemorrágicos o trombóticos o está usando anticoagulantes que requieren monitorización terapéutica de INR, por ejemplo, warfarina o agentes similares.
  Se permite el tratamiento con agentes antiplaquetarios y heparina de bajo peso molecular.

  11) Tiene ascitis clínicamente aparente en el examen físico que no está controlada con medicación.

Nota: Se permiten ascitis detectables solo en estudios de imagen 12) Ha tenido encefalopatía hepática clínicamente diagnosticada en los últimos 6 meses no respondedora a la terapia.
Se excluyen los participantes que toman rifaximina o lactulosa durante la selección para controlar su encefalopatía hepática.

13) Tiene contraindicaciones médicas que impiden todas las formas de imagen con contraste (TC o RM).

14) Tiene malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de CVM-1118.

15) Tiene una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente de Grado ≥3.

16) Tiene hemoptisis clínicamente significativa de cualquier fuente o sangrado tumoral dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del producto en investigación.

17) Tiene deterioro cardiovascular significativo dentro de los 12 meses de la primera dosis del producto en investigación, como antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva mayor que Clase II de la Asociación de Nueva York del Corazón (NYHA) (Apéndice 5), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica.

18) Se ha sometido a cirugía mayor del hígado dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del producto en investigación.

Nota: Si el participante se sometió a cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar el producto en investigación.

19) Se ha sometido a una cirugía menor dentro de los 7 días previos a la primera dosis del producto en investigación.

20) Tiene una herida, úlcera o fractura ósea grave no cicatrizada.
21) Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del producto en investigación.

22) Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del producto en investigación.

Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) después de la última dosis del agente en investigación previo.

23) Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que exceden 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del producto en investigación.

24) Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).
La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos [por ejemplo, ≤10 mg de prednisona] para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

25) Tiene un tumor maligno adicional conocido que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años.

Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer cervical in situ) que se hayan sometido a terapia potencialmente curativa.

26) Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.

27) Pacientes con infecciones activas coexistentes por VHB y VHC.
28) Tiene una infección activa que incluye tuberculosis o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH positivos).

29) Los participantes con proteinuria >1+ en la prueba de tira reactiva de orina se someterán a recolección de orina de 24 horas para evaluación cuantitativa de proteinuria.
Los participantes con proteína en orina ≥1 g/24 horas serán inelegibles.

30) Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
31) Otras condiciones que, en el juicio del investigador, aumentarían el riesgo del estudio, interferirían con los resultados o harían al participante inelegible.