Faza IIa, otwarte, jednoramienne badanie kliniczne oceniające skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę preparatu CVM-1118 w skojarzeniu z sintilimabem i TACE u uczestników z nieuleczalnym/niemetastatycznym HCC

Kryteria włączenia:

• 1) Uczestnik jest w wieku ≥18 lat w momencie udzielenia udokumentowanej świadomej zgody.

  2) Rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego

  • Potwierdzone patologicznie lub cytologicznie lub klinicznie zdiagnozowane zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Chorobami Wątroby (AASLD) (tj. obrazowanie radiologiczne z wielofazową tomografią komputerową [TK] lub rezonansem magnetycznym [MRI] wykazujące zmiany wątrobowe ≥1 cm).

    3) Brak dowodów na chorobę pozawątrobową w dostępnych badaniach obrazowych. 4) Choroba nie nadająca się do leczenia operacyjnego, transplantacji lub ablacji o charakterze leczniczym.

    5) Choroba musi nadawać się do leczenia TACE i przewiduje się, że nie będzie wymagać więcej niż 4 zabiegów TACE dla miejscowych ognisk choroby, z maksymalnie 2 zabiegami TACE na pojedynczą zmianę.

    6) Klasa czynności wątroby Child-Pugh A (patrz Załącznik 2). 7) Co najmniej jedna mierzalna (według RECIST 1.1) zmiana (patrz Załącznik 1). 8) Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1 (patrz Załącznik 3).

    9) Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), zdefiniowanym jako dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub dodatnie przeciwciała anty-HBc (anty-HBcAb) oraz wykryty dodatni DNA HBV (≥10 IU/ml lub powyżej standardowego limitu wykrywalności lokalnego laboratorium), którzy mają stabilną chorobę lub wykazują odpowiedź przeciwwirusową (np. zmniejszenie poziomów DNA HBV) po leczeniu i zgadzają się na leczenie podczas badania, mogą zostać włączeni.

    10) Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), którzy zgadzają się na leczenie podczas badania, kwalifikują się do włączenia.

    11) Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku kostnego, spełniając następujące kryteria laboratoryjne:

  • Hematologia: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Liczba płytek krwi (PLT) ≥75 × 10⁹/L; Hemoglobina (HGB) ≥9,0 g/dL bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO)
  • Funkcja wątroby: Całkowita bilirubina (T-Bil) ≤2 × górna granica normy (GGN); Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤5 × GGN; Albumina w surowicy ≥30 g/L
  • Funkcja nerek: Nieindeksowany eGFR ≥60 ml/min (wzór w Załączniku 4)

  • Krzepnięcie: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤2 × GGN; czas protrombinowy (PT) ≤1,5 × GGN 12) Przewidywana długość życia ≥12 tygodni. 13) Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji od podpisania formularza świadomej zgody (ICF) do 6 miesięcy po ostatniej dawce produktu badawczego. Uczestniczki w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą. U wszystkich kobiet w wieku rozrodczym musi zostać potwierdzony ujemny wynik testu ciążowego w ciągu ≤7 dni przed pierwszą dawką produktu badawczego.

    14) Podpisany pisemny formularz świadomej zgody oraz zdolność do przestrzegania wizyt i powiązanych procedur określonych w protokole.

Kryteria wyłączenia:

• 1) Znana nadwrażliwość na składniki CVM-1118, Sintilimab lub ciężkie reakcje alergiczne na przeciwciała monoklonalne.

  2) Histologicznie/cytologicznie potwierdzone składniki włókniakowatego raka wątrobowokomórkowego, mięsakowatego raka wątrobowokomórkowego, raka dróg żółciowych itp.

  3) Zmiany HCC zajmujące ≥50% objętości wątroby. 4) Główny zakrzep nowotworowy żyły wrotnej obejmujący pień i jego gałęzie pierwszego rzędu (tj. Vp3 i Vp4), wykazany w badaniach obrazowych wykonanych w okresie badań przesiewowych.

  5) Obecnie kandydat do przeszczepienia wątroby. 6) Otrzymanie leku anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub leku skierowanego przeciwko innemu stymulującemu lub współhamującemu receptorowi limfocytów T (np. CTLA-4).

  7) Otrzymanie leczenia miejscowego istniejących zmian wątrobowych (takich jak TACE, przezskórna embolizacja tętnicza [TAE], przezskórna radioembolizacja tętnicza [TARE], wlew tętniczy wątroby lub radioterapia) w leczeniu HCC. Stosowanie TACE lub TAE jako części leczenia o charakterze leczniczym (np. w połączeniu z ablacją lub operacją) jest dopuszczalne, jeśli zostało zastosowane w zmianach, w których podjęto próbę leczenia o charakterze leczniczym. Jednakże TACE lub TAE nie mogły być stosowane jako jedyne modalności w poprzednim leczeniu o charakterze leczniczym.

  8) Otrzymanie wcześniejszych systemowych terapii przeciwnowotworowych w HCC. 9) Wywiad w kierunku przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego, niegojącego się wrzodu żołądka opornego na leczenie lub czynnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.

  10) Zaburzenia krwotoczne lub zakrzepowe lub stosowanie leków przeciwzakrzepowych wymagających monitorowania terapeutycznego INR, np. warfaryny lub podobnych środków. Dopuszcza się leczenie lekami przeciwpłytkowymi i heparyną drobnocząsteczkową.

  11) Obecność klinicznie widocznego wodobrzusza w badaniu fizykalnym, które nie jest kontrolowane lekami.

Uwaga: Dopuszcza się wodobrzusze wykrywalne tylko w badaniach obrazowych 12) Klinicznie rozpoznana encefalopatia wątrobowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy, nieodpowiadająca na leczenie. Uczestnicy przyjmujący ryfaksyminę lub laktulozę podczas badań przesiewowych w celu kontroli encefalopatii wątrobowej są wykluczeni.

13) Przeciwwskazania medyczne uniemożliwiające wszystkie formy obrazowania z kontrastem (TK lub MRI).

14) Złe wchłanianie z przewodu pokarmowego, zespolenie przewodu pokarmowego lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie CVM-1118.

15) Wcześniej istniejąca przetoka przewodu pokarmowego lub nieprzewodu pokarmowego stopnia ≥3.

16) Klinicznie istotne krwioplucie z jakiegokolwiek źródła lub krwawienie z guza w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką produktu badawczego.

17) Znaczne upośledzenie układu sercowo-naczyniowego w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki produktu badawczego, takie jak wywiad niewydolności serca większej niż II klasa NYHA (Załącznik 5), niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu, lub arytmia serca związana z niestabilnością hemodynamiczną.

18) Przebycie poważnej operacji wątroby w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką produktu badawczego.

Uwaga: Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musi odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań interwencji przed rozpoczęciem produktu badawczego.

19) Przebycie drobnej operacji w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką produktu badawczego.

20) Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości. 21) Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką produktu badawczego.

22) Obecne uczestnictwo lub uczestnictwo w badaniu środka badawczego lub użycie urządzenia badawczego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką produktu badawczego.

Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą uczestniczyć, pod warunkiem że minęło 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe) od ostatniej dawki poprzedniego środka badawczego.

23) Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennie w przeliczeniu na prednizon) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką produktu badawczego.

24) Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami [np. ≤10 mg prednizonu] w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dopuszczalna.

25) Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat.

Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.

26) Wywiad w kierunku (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało steroidów, lub obecne zapalenie płuc.

27) Pacjenci z współistniejącymi aktywnymi zakażeniami HBV i HCV. 28) Aktywna infekcja, w tym gruźlica lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV).

29) Uczestnicy z białkomoczem >1+ w teście paskowym moczu przejdą 24-godzinną zbiórkę moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Uczestnicy z białkiem w moczu ≥1 g/24 godziny będą niekwalifikowalni.

30) Przebycie allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu stałego. 31) Inne stany, które, w ocenie badacza, zwiększyłyby ryzyko badania, zakłóciły wyniki lub uniemożliwiły uczestnictwo.