Een fase IIa, enkelarmige, open-label klinische studie om de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van CVM-1118 in combinatie met sintilimab en TACE te evalueren bij deelnemers met ongeneeslijke/niet-gemetastaseerde HCC

Inclusiecriteria:

• 1) Deelnemer is ≥18 jaar oud op het moment van het geven van de gedocumenteerde geïnformeerde toestemming.

  2) Diagnose van hepatocellulair carcinoom

  • Pathologisch of cytologisch bevestigd of klinisch gediagnosticeerd volgens de criteria van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (d.w.z. radiologische beeldvorming met cross-sectionele multifasische contrast computertomografie [CT] of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] toont een ≥ 1 cm grote leverlaesie).

    3) Geen aanwijzingen voor extrahepatische ziekte op enige beschikbare beeldvorming.
    4) Ziekte niet geschikt voor curatieve chirurgie, transplantatie of curatieve ablatie.

    5) Ziekte moet geschikt zijn voor TACE en naar verwachting niet meer dan 4 TACE-behandelingen voor lokale ziektegerelateerde plaatsen vereisen, met een maximum van 2 TACE-behandelingen per individuele laesie.

    6) Child-Pugh leverfunctieklasse A (zie Bijlage 2).
    7) Ten minste één meetbare (volgens RECIST 1.1) laesie (zie Bijlage 1).
    8) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1 (zie Bijlage 3).

    9) Patiënten met hepatitis B-virus (HBV) infectie, gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) en/of hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBcAb) positief, en HBV-DNA positief gedetecteerd (≥10 IU/ml of boven de standaard detectielimiet van het lokale laboratorium), die een stabiele ziekte hebben of een antivirale respons vertonen (bijv. vermindering van HBV-DNA-niveaus) na behandeling, en ermee instemmen om tijdens de studie behandeling te ontvangen, mogen worden ingesloten.

    10) Patiënten met hepatitis C-virus (HCV) infectie die instemmen met behandeling tijdens de studie komen in aanmerking voor insluiting.

    11) Deelnemers moeten adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, voldoen aan de volgende laboratoriumcriteria:

  • Hematologie: Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Bloedplaatjestelling (PLT) ≥75 × 10⁹/L; Hemoglobine (HGB) ≥9,0 g/dL zonder transfusie of erytropoëtine (EPO)-afhankelijkheid
  • Leverfunctie: Totaal bilirubine (T-Bil) ≤2 × bovengrens normaal (ULN); Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤5 × ULN; Serumalbumine ≥30 g/L
  • Nierfunctie: Niet-geïndexeerde eGFR ≥ 60 ml/min (formule in Bijlage 4)

  • Stolling: Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤2 × ULN; protrombinetijd (PT) ≤1,5 × ULN 12) Levensverwachting van ≥12 weken.
    13) Mannelijke en vrouwelijke deelnemers met kinderwens moeten instemmen met effectieve anticonceptie vanaf de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
    Vrouwelijke deelnemers met kinderwens worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwen.
    Een negatieve zwangerschapstest moet worden bevestigd voor alle vrouwen met kinderwens binnen ≤7 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct.

    14) Getekend schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier en vermogen om te voldoen aan protocol-gespecificeerde bezoeken en gerelateerde procedures.

Exclusiecriteria:

• 1) Bekende overgevoeligheid voor CVM-1118, Sintilimab-componenten, of ernstige allergische reacties op monoklonale antilichamen.

  2) Histologisch/cytologisch bevestigde componenten van fibrolamellair hepatocellulair carcinoom, sarcomatoïd hepatocellulair carcinoom, cholangiocarcinoom, enz.

  3) Heeft HCC-laesies die ≥50% van het levervolume innemen.
  4) Grote portale veneuze tumortrombose die de hoofdstam en zijn eerstegraads takken betreft (d.w.z. Vp3 en Vp4), zoals aangetoond door beeldvorming uitgevoerd tijdens de screeningsperiode.

  5) Is momenteel kandidaat voor levertransplantatie.
  6) Ontvangst van anti-programmed cell death protein 1 (PD-1), anti-programmed death - ligand 1 (PD-L1), of anti-programmed death - ligand 2 (PD-L2) middel of een middel gericht op een andere stimulerende of co-inhibitorische T-celreceptor (bijv. Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 [CTLA-4]).

  7) Ontvangst van locoregionale therapie voor bestaande leverlaesies (zoals TACE, transcatheter arteriële embolisatie [TAE], transarteriële radio-embolisatie (TARE), hepatische arteriële infusie, of bestraling) voor behandeling van HCC.
  Gebruik van TACE of TAE als onderdeel van een curatieve therapie (bijv. in combinatie met ablatie of chirurgie) kan acceptabel zijn als het werd gebruikt in de laesies waar curatieve therapie werd geprobeerd.
  Echter, TACE of TACE mag niet als enige modaliteit zijn gebruikt in eerdere curatieve therapie.

  8) Ontvangst van eerdere systemische antikankertherapieën voor HCC.
  9) Geschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale (GI) perforatie, niet-genezen maagzweer die refractair is voor behandeling, of actieve GI-bloeding binnen 6 maanden voor insluiting.

  10) Heeft bloeding- of trombosestoomissen of gebruikt antistollingsmiddelen die therapeutische INR-monitoring vereisen, bijv. warfarine of soortgelijke middelen.
  Behandeling met plaatjesaggregatieremmers en laagmoleculaire heparine is toegestaan.

  11) Heeft klinisch duidelijke ascites bij lichamelijk onderzoek die niet met medicatie wordt gecontroleerd.

Opmerking: Ascites alleen detecteerbaar op beeldvormingsonderzoeken zijn toegestaan 12) Heeft in de afgelopen 6 maanden klinisch gediagnosticeerde hepatische encefalopathie gehad die niet reageert op therapie.
Deelnemers die tijdens screening rifaximine of lactulose gebruiken om hun hepatische encefalopathie te controleren, zijn uitgesloten.

13) Heeft medische contra-indicaties die alle vormen van contrastversterkte beeldvorming (CT of MRI) verhinderen.

14) Heeft gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale anastomose, of andere aandoeningen die de absorptie van CVM-1118 kunnen beïnvloeden.

15) Heeft een reeds bestaande graad ≥3 gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel.

16) Heeft klinisch significante hemoptoë van welke bron dan ook of tumorbloeding binnen 2 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct.

17) Heeft significante cardiovasculaire beperking binnen 12 maanden voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct, zoals geschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) Klasse II (Bijlage 5), instabiele angina, myocardinfarct of cerebrovasculair accident (beroerte), of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit.

18) Heeft een grote leveroperatie ondergaan binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct.

Opmerking: Als de deelnemer een grote operatie onderging, moeten ze voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat het onderzoeksproduct wordt gestart.

19) Heeft een kleine operatie ondergaan binnen 7 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct.

20) Heeft een ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
21) Heeft een levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct.

22) Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie met een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct.

Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is geweest.

23) Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt chronische systemische steroïdentherapie (in doseringen hoger dan 10 mg dagelijks prednison-equivalent) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct.

24) Heeft een actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling heeft vereist (d.w.z. met gebruik van ziekte-modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).
Substitutietherapie (bijv. thyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroid-substitutietherapie [bijv. ≤10 mg prednison] voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

25) Heeft een bekende aanvullende maligniteit die vordert of actieve behandeling heeft vereist in de afgelopen 3 jaar.

Opmerking: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoma in situ (bijv. borstcarcinoom, cervicale kanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, zijn niet uitgesloten.

26) Heeft een geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die steroïden vereiste of heeft huidige pneumonitis.

27) Patiënten met gelijktijdige actieve HBV- en HCV-infecties.
28) Heeft een actieve infectie, waaronder tuberculose of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV-antilichamen).

29) Deelnemers met proteïnurie >1+ op urinedipstick-test zullen een 24-uurs urinecollectie ondergaan voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie.
Deelnemers met urineproteïne ≥1 g/24 uur komen niet in aanmerking.

30) Heeft een allogene weefsel/vast orgaantransplantatie ondergaan.
31) Andere aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker, het studierisico zouden verhogen, de resultaten zouden verstoren, of de deelnemer ongeschikt zouden maken.