En fase IIa, enarmet, åpen klinisk studie for å evaluere effekt, sikkerhet og PK av CVM-1118 i kombinasjon med Sintilimab og TACE hos deltakere med uhelbredelig/ikke-metastatisk HCC

Inklusjonskriterier:

• 1) Deltakeren er ≥18 år på tidspunktet for dokumentert samtykke.

  2) Diagnose med hepatocellulært karsinom

  • Patologisk eller cytologisk bekreftet eller klinisk diagnostisert i henhold til American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)-kriterier (dvs. radiologisk bilde med tverrsnitts multiphasisk kontrast-CT eller magnetresonanstomografi [MR] som viser ≥1 cm leverskade).

    3) Ingen tegn til ekstrahepatisk sykdom på tilgjengelig bilde.
    4) Sykdommen er ikke egnet for kurativ kirurgi eller transplantasjon eller kurativ ablasjon.

    5) Sykdommen må være egnet for TACE og forventes å kreve ikke mer enn 4 TACE-behandlinger for lokale sykdomssteder, med maksimalt 2 TACE-behandlinger per enkelt lesjon.

    6) Child-Pugh leverfunksjonsklasse A (se Vedlegg 2).
    7) Minst én målebar (per RECIST 1.1) lesjon (se Vedlegg 1).
    8) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 til 1 (se Vedlegg 3).

    9) Pasienter med hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, definert som hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) og/eller hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBcAb) positiv, og HBV-DNA påvist positiv (≥10 IU/ml eller over laboratoriets standard deteksjonsgrense), som har stabil sykdom eller viser antiviralt svar (f.eks. reduksjon i HBV-DNA-nivåer) etter behandling, og som samtykker til å motta behandling under forsøket, kan inkluderes.

    10) Pasienter med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon som samtykker til å motta behandling under forsøket, er kvalifisert for inkludering.

    11) Deltakerne må ha tilstrekkelig organ- og beinmargfunksjon, og oppfylle følgende laboratoriekriterier:

  • Hematologi: Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Trombocytantall (PLT) ≥75 × 10⁹/L; Hemoglobin (HGB) ≥9,0 g/dL uten transfusjon eller erytropoietin (EPO)-avhengighet
  • Leverfunksjon: Total bilirubin (T-Bil) ≤2 × øvre normalgrense (ULN); Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤5 × ULN; Serumalbumin ≥30 g/L
  • Nyrefunksjon: Ikke-indeksert eGFR ≥60 ml/min (formel i Vedlegg 4)

  • Koagulasjon: Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤2 × ULN; protrombintid (PT) ≤1,5 × ULN 12) Forventet levetid ≥12 uker.
    13) Mannlige og kvinnelige deltakere med barnepotensial må samtykke til å bruke effektiv prevensjon fra signering av informert samtykkeerklæring (ICF) til 6 måneder etter siste dose av forsøkspreparatet.
    Kvinnelige deltakere med barnepotensial defineres som premenopausale kvinner.
    Et negativt svangerskapstestresultat må bekreftes for alle kvinner med barnepotensial innen ≤7 dager før første dose av forsøkspreparatet.

    14) Signert skriftlig informert samtykkeerklæring og evne til å følge protokollspesifiserte besøk og relaterte prosedyrer.

Eksklusjonskriterier:

• 1) Kjent overfølsomhet for CVM-1118, Sintilimab-komponenter, eller alvorlige allergiske reaksjoner på monoklonale antistoffer.

  2) Histologisk/cytologisk bekreftede komponenter av fibrolamellært hepatocellulært karsinom, sarcomatoid hepatocellulært karsinom, kolangiokarsinom, etc.

  3) HCC-lesjoner som opptar ≥50 % av levervolumet.
  4) Stor portalvene-tumortrombose som involverer hovedstammen og dens førsteordens grener (dvs. Vp3 og Vp4), som påvist av bildeutført i screeningsperioden.

  5) Er for tiden kandidat for levertransplantasjon.
  6) Mottatt anti-PD-1, anti-PD-L1, eller anti-PD-L2 middel eller et middel rettet mot en annen stimulerende eller co-inhibitorisk T-celle-reseptor (f.eks. CTLA-4).

  7) Mottatt lokoregional terapi til eksisterende leverskader (som TACE, transkateterarteriell embolisering [TAE], transarteriell radioembolisering [TARE], hepatisk arteriell infusjon, eller strålebehandling) for behandling av HCC.
  Bruk av TACE eller TAE som del av en kurativ terapi (f.eks. i kombinasjon med ablasjon eller kirurgi) kan aksepteres hvis den brukes i lesjoner der kurativ terapi ble forsøkt.
  Imidlertid kan ikke TACE eller TAE ha blitt brukt som eneste modaliteter i tidligere kurativ terapi.

  8) Mottatt tidligere systemisk antikreftbehandling for HCC.
  9) Historie med abdominal fistel eller gastrointestinal (GI) perforasjon, ikke-helet magesår som er refraktært for behandling, eller aktiv GI-blødning innen 6 måneder før inkludering.

  10) Har blødnings- eller tromboseforstyrrelser eller bruker antikoagulantia som krever terapeutisk INR-overvåking, f.eks. warfarin eller lignende midler.
  Behandling med antiplateletmidler og lavmolekylært heparin er tillatt.

  11) Har klinisk tydelig ascites ved fysisk undersøkelse som ikke kontrolleres med medikamenter.

Merk: Ascites som kun påvises på bildestudier er tillatt 12) Har hatt klinisk diagnostisert hepatisk encefalopati de siste 6 månedene som ikke responderer på terapi.
Deltakere på rifaximin eller laktulose under screening for å kontrollere hepatisk encefalopati ekskluderes.

13) Har medisinske kontraindikasjoner som utelukker alle former for kontrastforsterket bilde (CT eller MR).

14) Har gastrointestinal malabsorpsjon, gastrointestinal anastomose, eller annen tilstand som kan påvirke absorpsjonen av CVM-1118.

15) Har en preeksisterende grad ≥3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.

16) Har klinisk signifikant hemoptysé fra enhver kilde eller tumorblødning innen 2 uker før første dose av forsøkspreparatet.

17) Har signifikant kardiovaskulær svekkelse innen 12 måneder av første dose av forsøkspreparatet, som historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II (Vedlegg 5), ustabil angina, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke (slag), eller hjerterytmeforstyrrelse assosiert med hemodynamisk instabilitet.

18) Har gjennomgått større kirurgi på leveren innen 4 uker før første dose av forsøkspreparatet.

Merk: Hvis deltakeren gjennomgikk større kirurgi, må de ha tilstrekkelig restituert seg fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra inngrepet før start av forsøkspreparatet.

19) Har gjennomgått mindre kirurgi innen 7 dager før første dose av forsøkspreparatet.

20) Har alvorlig ikke-helet sår, magesår, eller beinbrudd.
21) Har mottatt levende vaksine innen 30 dager før første dose av forsøkspreparatet.

22) Deltar for tiden i eller har deltatt i en studie med et forsøkspreparat eller har brukt et forsøksutstyr innen 4 uker før første dose av forsøkspreparatet.

Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en forsøksstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) etter siste dose av forrige forsøkspreparat.

23) Har en diagnose med immundefekt eller mottar kronisk systemisk steroidterapi (i dosering som overstiger 10 mg daglig prednison-ekvivalent) eller annen form for immunosuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av forsøkspreparatet.

24) Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider, eller immunosuppressive legemidler).
Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi [f.eks. ≤10 mg prednison] for binyre- eller hypofyseinsuffisiens) betraktes ikke som systemisk behandling og er tillatt.

25) Har en kjent ytterligere malignitet som er progressiv eller har krevd aktiv behandling de siste 3 årene.

Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, planocellulært karsinom i huden, eller carcinoma in situ (f.eks. brystkarsinom, cervikalkreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ terapi, ekskluderes ikke.

26) Har historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.

27) Pasienter med samtidig aktiv HBV- og HCV-infeksjon.
28) Har en aktiv infeksjon inkludert tuberkulose eller humant immunsviktvirus (positiv HIV-antistoffer).

29) Deltakere med proteinuri >1+ på urinstikkprøve vil gjennomgå 24-timers urinsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri.
Deltakere med urinprotein ≥1 g/24 timer vil være uegnet.

30) Har gjennomgått allogen vev/solid organtransplantasjon.
31) Andre forhold som, etter forskerens skjønn, vil øke studierisiko, forstyrre resultater, eller gjøre deltakeren uegnet.