En fase IIa, enkeltarmet, åben-etiket klinisk undersøgelse til evaluering af effektivitet, sikkerhed og PK af CVM-1118 i kombination med Sintilimab og TACE hos deltagere med uhelbredelig/ikke-metastatisk HCC

Inklusionskriterier:

• 1) Deltageren er ≥18 år på tidspunktet for den dokumenterede informerede samtykke.

  2) Diagnose af hepatocellulært karcinom

  • Patologisk eller cytologisk bekræftet eller klinisk diagnosticeret i overensstemmelse med American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier (dvs., radiologisk billeddannelse med tverrgående multifasisk kontrastcomputertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI], der viser en ≥ 1 cm leverlæsion).

    3) Ingen tegn på ekstrahepatisk sygdom på tilgængelig billeddannelse. 4) Sygdom, der ikke er egnet til kurativ kirurgi eller transplantation eller kurativ ablation.

    5) Sygdommen skal være egnet til TACE og forventes at kræve ikke mere end 4 TACE-behandlinger for lokale sygdomssteder, med maksimalt 2 TACE-behandlinger pr. individuel læsion.

    6) Child-Pugh leverfunktionsklasse A (se Bilag 2). 7) Mindst én målebar (per RECIST 1.1) læsion (se Bilag 1). 8) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 til 1 (se Bilag 3).

    9) Patienter med hepatitis B-virus (HBV) infektion, defineret som positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B kernestof-antistof (anti-HBcAb), og HBV DNA påvist positiv (≥10 IU/ml eller over laboratoriets standard detektionsgrænse), som har stabil sygdom eller viser antiviral respons (f.eks., reduktion i HBV DNA-niveauer) efter behandling, og som accepterer at modtage behandling under forsøget, kan inkluderes.

    10) Patienter med hepatitis C-virus (HCV) infektion, som accepterer at modtage behandling under forsøget, er berettigede til inklusion.

    11) Deltagere skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, der opfylder følgende laboratoriekriterier:

  • Hematologi: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Trombocytantal (PLT) ≥75 × 10⁹/L; Hæmoglobin (HGB) ≥9,0 g/dL uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed
  • Leverfunktion: Total bilirubin (T-Bil) ≤2 × øvre normalgrænse (ULN); Alanin-aminotransferase (ALT) og aspartat-aminotransferase (AST) ≤5 × ULN; Serumalbumin ≥30 g/L
  • Nyre funktion: Ikke-indekseret eGFR ≥ 60 mL/min (formel i Bilag 4)

  • Koagulation: International normaliseret ratio (INR) ≤2 × ULN; protrombintid (PT) ≤1,5 × ULN 12) Forventet levetid på ≥12 uger. 13) Mandlige og kvindelige deltagere med frugtbarhedspotentiale skal acceptere at bruge effektiv prævention fra underskrivelsen af den informerede samtykkeformular (ICF) indtil 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesproduktet. Kvindelige deltagere med frugtbarhedspotentiale defineres som præmenopausale kvinder. Et negativt graviditetstestresultat skal bekræftes for alle kvinder med frugtbarhedspotentiale indenfor ≤7 dage før første dosis af undersøgelsesproduktet.

    14) Underskrevet skriftlig informeret samtykkeformular og evne til at overholde protokolspecifikke besøg og relaterede procedurer.

Eksklusionskriterier:

• 1) Kendt overfølsomhed overfor CVM-1118, Sintilimab-komponenter eller svære allergiske reaktioner overfor monoklonale antistoffer.

  2) Histologisk/cytologisk bekræftede komponenter af fibrolamellært hepatocellulært karcinom, sarcomatoid hepatocellulært karcinom, cholangiocarcinom, etc.

  3) Har HCC-læsioner, der fylder ≥50% af levervolumen. 4) Stor portvene-tumor trombose, der involverer hovedstammen og dens første-ordens forgreninger (dvs., Vp3 og Vp4), som påvist ved billeddannelse udført i screeningsperioden.

  5) Er i øjeblikket kandidat til levertransplantation. 6) Modtagelse af anti-programmeret celledød protein 1 (PD-1), anti-programmeret død - ligand 1 (PD-L1) eller anti - programmeret død - ligand 2 (PD-L2) middel eller et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhibitorisk T-celle receptor (f.eks., Cytotoxisk T - lymfocyt - associeret protein 4 [CTLA-4]).

  7) Modtagelse af lokoregional terapi til eksisterende leverlæsioner (såsom TACE, transkateter arteriel embolisering [TAE], transarteriel radioembolisering (TARE), hepatisk arteriel infusion eller strålebehandling) til behandling af HCC. Brug af TACE eller TAE som del af en kurativ terapi (f.eks., i forbindelse med ablation eller kirurgi) kan accepteres, hvis den blev brugt på læsioner, hvor kurativ terapi blev forsøgt. Dog må TACE eller TAE ikke have været brugt som eneste modaliteter i tidligere kurativ terapi.

  8) Modtagelse af tidligere systemisk antikræftbehandling for HCC. 9) Tidligere mave-tarm-fistel eller gastrointestinal (GI) perforation, ikke-helet mavesår, der er refraktært overfor behandling, eller aktiv GI-blødning indenfor 6 måneder før inklusion.

  10) Har blødnings- eller tromboseforstyrrelser eller bruger antikoagulantia, der kræver terapeutisk INR-overvågning, f.eks., warfarin eller lignende midler. Behandling med antiplateletmidler og lavmolekylært heparin er tilladt.

  11) Har klinisk tydelig ascites ved fysisk undersøgelse, der ikke kontrolleres med medicin.

Bemærk: Ascites kun påviselig ved billedundersøgelser er tilladt 12) Har haft klinisk diagnosticeret hepatisk encefalopati indenfor de sidste 6 måneder, der ikke responderer på terapi. Deltagere på rifaximin eller lactulose under screening for at kontrollere deres hepatiske encefalopati er ekskluderet.

13) Har medicinske kontraindikationer, der forhindrer alle former for kontrastforstærket billeddannelse (CT eller MRI).

14) Har gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomose eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af CVM-1118.

15) Har en eksisterende Grad ≥3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.

16) Har klinisk signifikant hemoptysis fra enhver kilde eller tumorblødning indenfor 2 uger før første dosis af undersøgelsesproduktet.

17) Har signifikant kardiovaskulær svækkelse indenfor 12 måneder før første dosis af undersøgelsesproduktet, såsom tidligere kongestivt hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) Klasse II (Bilag 5), ustabil angina, myocardieinfarkt eller cerebrovaskulært ulykke slagtilfælde, eller hjertearytmi associeret med hemodynamisk ustabilitet.

18) Har haft større kirurgi på leveren indenfor 4 uger før første dosis af undersøgelsesproduktet.

Bemærk: Hvis deltageren har gennemgået større kirurgi, skal de være tilstrækkeligt kommet sig fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra indgrebet før start på undersøgelsesproduktet.

19) Har haft mindre kirurgi indenfor 7 dage før første dosis af undersøgelsesproduktet.

20) Har alvorligt ikke-helende sår, ulcer eller knoglebrud. 21) Har modtaget en levende vaccine indenfor 30 dage før første dosis af undersøgelsesproduktet.

22) Deltager i eller har deltaget i et studie med et undersøgelsesmiddel eller har brugt en undersøgelsesenhed indenfor 4 uger før første dosis af undersøgelsesproduktet.

Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af et undersøgelsesstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er længst) efter sidste dosis af det tidligere undersøgelsesmiddel.

23) Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i dosering over 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immundæmpende terapi indenfor 7 dage før første dosis af undersøgelsesproduktet.

24) Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling indenfor de sidste 2 år (dvs., med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immundæmpende lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks., thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi [f.eks., ≤10 mg prednison] for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.

25) Har en kendt yderligere malignitet, der er progressiv eller har krævet aktiv behandling indenfor de sidste 3 år.

Bemærk: Deltagere med basalcelcarcinom i huden, pladeepitelcarcinom i huden eller carcinoma in situ (f.eks., brystcarcinom, cervikalt cancer in situ), der har gennemgået potentielt kurativ terapi, er ikke ekskluderet.

26) Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har nuværende pneumonitis.

27) Patienter med samtidig aktiv HBV og HCV infektioner. 28) Har en aktiv infektion inklusive tuberkulose eller human immundefekt virus (positiv HIV-antistoffer).

29) Deltagere med proteinuri >1+ ved urinstix-test vil gennemgå 24-timers urinsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Deltagere med urinprotein ≥1 g/24 timer vil være uegnede.

30) Har haft en allogen væv/fast organ transplantation. 31) Andre tilstande, der efter undersøgerens skøn vil øge forsøgsrisiko, forstyrre resultaterne eller gøre deltageren uegnet.