Um Estudo Clínico de Fase IIa, de Braço Único, Aberto para Avaliar a Eficácia, Segurança e Farmacocinética de CVM-1118 em Combinação com Sintilimab e TACE em Participantes com CHC Incorrível/Não Metastático

Critérios de Inclusão:

• 1) O participante tem ≥18 anos de idade, no momento de fornecer o consentimento informado documentado.

  2) Diagnóstico de carcinoma hepatocelular

  • Confirmado patológica ou citologicamente ou diagnosticado clinicamente de acordo com os critérios da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (ou seja, imagem radiológica com tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [RM] contrastada multifásica transversal mostrando uma lesão hepática ≥ 1 cm).

    3) Nenhuma evidência de doença extra-hepática em qualquer imagem disponível. 4) Doença não passível de cirurgia curativa ou transplante ou ablação curativa.

    5) A doença deve ser passível de TACE e prevê-se que não exija mais de 4 tratamentos TACE para os locais da doença local, com um máximo de 2 tratamentos TACE por lesão individual.

    6) Classe de função hepática Child-Pugh A (ver Anexo 2). 7) Pelo menos uma lesão mensurável (por RECIST 1.1) (ver Anexo 1). 8) Estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 (ver Anexo 3).

    9) Pacientes com infeção pelo vírus da hepatite B (VHB), definida como antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpo anti-núcleo da hepatite B (anti-HBcAb) positivos, e ADN do VHB detetado positivo (≥10 UI/ml ou acima do limite de deteção padrão do laboratório local), que tenham doença estável ou mostrem resposta antiviral (por exemplo, redução nos níveis de ADN do VHB) após tratamento, e concordem em receber tratamento durante o ensaio, poderão ser inscritos.

    10) Pacientes com infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) que concordem em receber tratamento durante o ensaio são elegíveis para inscrição.

    11) Os participantes devem ter função orgânica e medula óssea adequadas, cumprindo os seguintes critérios laboratoriais:

  • Hematologia: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥75 × 10⁹/L; Hemoglobina (HGB) ≥9,0 g/dL sem transfusão ou dependência de eritropoietina (EPO)
  • Função Hepática: Bilirrubina total (T-Bil) ≤2 × limite superior do normal (LSN); Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤5 × LSN; Albumina sérica ≥30 g/L
  • Função Renal: TFGe não indexado ≥ 60 mL/min (fórmula no Anexo 4)

  • Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤2 × LSN; tempo de protrombina (PT) ≤1,5 × LSN 12) Expectativa de vida de ≥12 semanas. 13) Participantes masculinos e femininos com potencial de procriação devem concordar em usar contraceção eficaz desde a assinatura do formulário de consentimento informado (FCI) até 6 meses após a última dose do produto em investigação. Participantes femininas com potencial de procriação são definidas como mulheres pré-menopáusicas. Um resultado negativo de teste de gravidez deve ser confirmado para todas as mulheres com potencial de procriação dentro de ≤7 dias antes da primeira dose do produto em investigação.

    14) Formulário de consentimento informado escrito assinado e capacidade de cumprir as visitas e procedimentos relacionados especificados no protocolo.

Critérios de Exclusão:

• 1) Hipersensibilidade conhecida a CVM-1118, componentes de Sintilimab, ou reações alérgicas graves a anticorpos monoclonais.

  2) Componentes confirmados histologicamente/citologicamente de carcinoma hepatocelular fibrolamelar, carcinoma hepatocelular sarcomatoide, colangiocarcinoma, etc.

  3) Lesões de CHC ocupando ≥50% do volume hepático. 4) Trombose tumoral da veia porta principal envolvendo o tronco principal e seus ramos de primeira ordem (ou seja, Vp3 e Vp4), conforme demonstrado por imagens realizadas durante o período de rastreio.

  5) É atualmente candidato a transplante hepático. 6) Receção de agente anti-proteína 1 de morte celular programada (PD-1), anti-ligando 1 de morte programada (PD-L1), ou anti-ligando 2 de morte programada (PD-L2) ou um agente direcionado a outro recetor de células T estimulatório ou co-inibitório (por exemplo, proteína associada a linfócitos T citotóxicos 4 [CTLA-4]).

  7) Receção de terapia locorregional para lesões hepáticas existentes (como TACE, embolização arterial transcateter [TAE], radioembolização transarterial [TARE], infusão arterial hepática ou radiação) para tratamento de CHC. Uso de TACE ou TAE como parte de uma terapia curativa (por exemplo, em conjunto com ablação ou cirurgia) pode ser aceitável se for usado nas lesões onde a terapia curativa foi tentada. No entanto, TACE ou TAE não podem ter sido usados como modalidades únicas em terapia curativa prévia.

  8) Receção de terapias anticancerígenas sistémicas prévias para CHC. 9) História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal (GI), úlcera gástrica não cicatrizada que é refratária ao tratamento, ou hemorragia GI ativa dentro de 6 meses antes da inscrição.

  10) Tem distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou está a usar anticoagulantes que requerem monitorização terapêutica de INR, por exemplo, varfarina ou agentes similares. Tratamento com agentes antiplaquetários e heparina de baixo peso molecular é permitido.

  11) Tem ascite clinicamente aparente ao exame físico que não é controlada com medicação.

Nota: Ascite detetável apenas em estudos de imagem são permitidas 12) Teve encefalopatia hepática clinicamente diagnosticada nos últimos 6 meses não responsiva à terapia. Participantes em rifaximina ou lactulose durante o rastreio para controlar a sua encefalopatia hepática são excluídos.

13) Tem contraindicações médicas que impedem todas as formas de imagem com contraste (TC ou RM).

14) Tem má absorção gastrointestinal, anastomose gastrointestinal, ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de CVM-1118.

15) Tem uma fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal pré-existente de Grau ≥3.

16) Tem hemoptise clinicamente significativa de qualquer fonte ou hemorragia tumoral dentro de 2 semanas antes da primeira dose do produto em investigação.

17) Tem comprometimento cardiovascular significativo dentro de 12 meses da primeira dose do produto em investigação, como história de insuficiência cardíaca congestiva maior que Classe II da New York Heart Association (NYHA) (Anexo 5), angina instável, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral, ou arritmia cardíaca associada a instabilidade hemodinâmica.

18) Teve cirurgia maior ao fígado dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto em investigação.

Nota: Se o participante foi submetido a cirurgia maior, deve ter recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o produto em investigação.

19) Teve uma cirurgia menor dentro de 7 dias antes da primeira dose do produto em investigação.

20) Tem ferida, úlcera ou fratura óssea séria não cicatrizada. 21) Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do produto em investigação.

22) Está atualmente a participar ou participou num estudo de um agente em investigação ou usou um dispositivo em investigação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto em investigação.

Nota: Participantes que entraram na fase de seguimento de um estudo de investigação podem participar desde que tenham decorrido 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) após a última dose do agente de investigação anterior.

23) Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está a receber terapia sistémica crónica com esteroides (em dosagem excedendo 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do produto em investigação.

24) Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistémico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores). Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos [por exemplo, ≤10 mg de prednisona] para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistémico e é permitida.

25) Tem uma neoplasia maligna adicional conhecida que está em progressão ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos.

Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma da mama, cancro cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.

26) Tem história de pneumonite (não infeciosa) que exigiu esteroides ou tem pneumonite atual.

27) Pacientes com co-infeções ativas por VHB e VHC. 28) Tem uma infeção ativa incluindo tuberculose ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos VIH positivos).

29) Participantes com proteinúria >1+ no teste de tira de urina serão submetidos a recolha de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Participantes com proteína na urina ≥1 g/24 horas serão inelegíveis.

30) Teve um transplante de tecido/órgão sólido alogénico. 31) Outras condições que, a critério do investigador, aumentariam o risco do estudo, interfeririam com os resultados, ou tornariam o participante inelegível.