切除不能または転移性胆道癌に対する第二線治療としてのイパロムリマブおよびツボンラリマブ（QL1706）とアルブミン結合パクリタキセルおよびレンバチニブの併用に関する第II相試験

適格基準：

1. 被験者が自発的に研究参加に同意し、インフォームド・コンセント文書に署名し、良好なコンプライアンスを示し、追跡調査への参加を希望すること。
2. 組織学的または細胞学的に確認された切除不能な局所進行または転移性胆道癌（胆嚢癌、胆管癌、または膵胆管型十二指腸乳頭部癌）。
3. インフォームド・コンセント時に年齢18～70歳（含む）、性別は男女を問わない。
4. ECOGパフォーマンスステータス0-1、かつ余命が12週間以上。
5. 白金製剤、ゲムシタビン、またはフルオロピリミジン（非タキサン系）を含む全身療法を1ライン前治療として受けており、PD-1/PD-L1抗体の併用の有無は問わない。
6. 治癒目的手術後に遠隔転移が発生した患者は、タキサン系を含まない補助化学療法を受けており、補助療法終了後6か月以内に再発した場合に適格となる。
7. RECIST v1.1に基づく少なくとも1つの測定可能病変：

1. 造影MRIまたはCTでの病変直径が10 mm以上。
2. 過去の局所療法で治療された病変は、進行しておりRECIST v1.1基準を満たす場合、測定可能とみなされることがある。
3. 放射性粒子埋め込み療法で過去に治療された病変は、標的病変として使用できない。

8.臨床的に有意な心血管、肺、脳、またはその他の主要臓器機能障害がないこと。

9.適切な主要臓器および骨髄機能基準

1. 血液学 • 白血球（WBC）数 ≥ 4.0 × 10⁹/L

   • 絶対好中球数（ANC） ≥ 1.5 × 10⁹/L
   • 血小板数 ≥ 75 × 10⁹/L
   • ヘモグロビン ≥ 80 g/L

2. 凝固

   • 国際標準化比（INR） ≤ 1.5 × 正常上限（ULN）
   • 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT） ≤ 1.5 × ULN

3. 肝機能

   • 総血清ビリルビン ≤ 1.5 × ULN
   • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST） ≤ 3 × ULN - 肝転移を併存する患者は、ALT/AST ≤ 5 × ULNの場合に登録可能
   • 閉塞性黄疸の場合：適切な内視鏡的または外科的胆道ドレナージ後、血清総ビリルビンが ≤ 1.5 × ULNであること
   • 血清アルブミン ≥ 30 g/L

4. 腎機能

   • 血清クレアチニン ≤ 2 × ULN
   • 推算クレアチニンクリアランス（CCr） ≥ 40 mL/分（Cockcroft-Gault式または同等の方法）

5. 尿検査

   • 試験紙法での尿蛋白 < 2+

   - 尿蛋白 ≥ 2+の場合、24時間尿採取が必要であり、総蛋白 < 1.0 gを示さなければ登録を許可する

6. 甲状腺機能

   • 甲状腺刺激ホルモン（TSH）、遊離サイロキシン（FT4）、および遊離トリヨードサイロニン（FT3）がすべて施設の正常範囲の±10％以内

   • 非自己免疫性甲状腺機能低下症で、FT3/FT4レベルが安定した補充療法により正常範囲内に維持されている患者は適格
   • TSHが上記範囲外の場合、FT3、FT4、および臨床状態を評価する必要がある；所見が非急性の安定状態を示す場合、被験者は登録可能

7. 心機能

   • 左心室駆出率（LVEF） ≥ 60％（二次元心エコー法による）。

     10.避妊要件

   • 妊娠可能な女性は、スクリーニングから研究薬最終投与後6か月まで、医学的に認められた避妊法（例：IUD、経口避妊薬、コンドーム）を使用すること；登録前7日以内に血清または尿β-hCG検査が陰性であること；授乳中でないこと。
   • 妊娠可能なパートナーを持つ男性は、研究中および研究薬最終投与後6か月まで有効な避妊法を使用すること。

   除外基準：

   1. 研究薬（QL1706、アルブミン結合パクリタキセル、またはレンバチニブ）のいずれかの成分に対する既知の過敏症。

   2. 研究治療初回投与前の指定されたウォッシュアウト期間内の過去のがん治療：

      • フルオロピリミジン（例：S-1、カペシタビン）： ≤ 2週間

      • その他の細胞傷害性化学療法： ≤ 3週間
      • 低分子標的療法： ≤ 2週間
      • 生物学的療法、高分子標的療法、または免疫療法： ≤ 4週間
   3. 胆道の扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、または未分化癌の組織学的診断。
   4. 適切に解除されていない閉塞性黄疸（ビリルビンがプロトコル指定の限界値まで低下していない）。
   5. 過去5年以内の他の悪性腫瘍（ただし、適切に治療された皮膚基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部上皮内癌を除く）。
   6. 脳転移の既往歴または現在の証拠。
   7. 研究者が判断する、総肝体積の70％以上の肝腫瘍負荷。
   8. 登録前4週間以内の大手術または侵襲的処置（ただし、創傷治癒が完了している場合を除く；例外：静脈カテーテル留置、経皮的ドレナージ、または閉塞性黄疸に対する胆道ドレナージ）。
   9. 4週間以内の局所的抗腫瘍療法（肝転移に対する経動脈的化学塞栓療法（TACE）、凍結療法、またはラジオ波焼灼療法を含む）。
   10. 研究者が判断する臨床的に有意な電解質異常。
   11. 最適な医学的管理にもかかわらず制御不能な高血圧（収縮期 ≥ 140 mmHgおよび/または拡張期 ≥ 90 mmHg）。
   12. 研究者の見解で致命的な血管浸潤/出血のリスクが高い場合（例：研究中に主要血管を侵食する可能性が高い腫瘍）。

   13. 出血素因または過去3か月以内の有意な出血歴：

       • 30 mLを超える出血、吐血、黒色便、または血便

       • 喀血（過去4週間以内に新鮮血5 mL以上）

       • 先天性または後天性凝固障害
       • 臨床的に関連する出血性イベント（例：消化管出血、出血性胃潰瘍）。

   14. 臨床的に有意な心血管疾患：

       • 過去6か月以内の急性心筋梗塞、重度/不安定狭心症、または冠動脈バイパス移植術

       • ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類 > IIのうっ血性心不全

       • 薬物治療を要する症状性心室性不整脈

       • 心電図でのQTc間隔 ≥ 480 ms。

   15. 活動性または制御不能な重度の感染症（CTCAEグレード2以上）。
   16. 過去のがん治療からの持続性毒性（CTCAEグレード2以上）（ただし、脱毛、リンパ球減少症、またはオキサリプラチン関連神経障害（グレード2以下）を除く）。 過去の免疫関連有害事象がベースラインに回復しているか、補充療法で安定している患者は、専門家相談後に登録可能。
   17. 妊娠（妊娠検査陽性）または授乳中。

   18. 研究者の判断で、患者の安全性またはデータの完全性を損なう可能性のある状態：

       • 治療を要する痙攣性疾患

       • 臨床的に有意な代謝、身体、または検査異常

       • 研究参加を妨げたり、不当なリスクをもたらす可能性のあるあらゆる疾患状態。

   19. 既知のHIV感染または臨床的に有意な慢性肝疾患：

       • 活動性B型肝炎ウイルス（HBV）感染（HBV DNA > 1 × 10⁴ コピー/mLまたは > 2000 IU/mL）
       • C型肝炎ウイルス（HCV）感染（検出可能なHCV RNA > 1 × 10³ コピー/mL）
       • その他の肝炎、肝硬変。
   20. 活動性または疑いのある自己免疫疾患（例：重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、SLE、RA、炎症性腸疾患、MS、血管炎、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、下垂体炎）。 ただし、白斑、乾癬、または補充療法で制御された甲状腺炎は例外となる場合がある。
   21. 研究者の判断で、研究手順への遵守を妨げ、安全性を損なう、または早期の研究中止につながる可能性のある社会的または医学的状態（例：アルコールまたは薬物乱用、重度の精神疾患）。