II. fázisú vizsgálat az Iparomlimab és Tuvonralimab (QL1706) albuminhoz kötött Paclitaxellel és Lenvatinibbal kombinált második vonalbeli terápiájáról műtétileg nem eltávolítható vagy metastatikus epeúti daganatok esetében

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevők önkéntesen vállalják a vizsgálatban való részvételt, aláírják a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot, jó megbízhatóságot mutatnak, és hajlandókak a kontrollvizsgálatokra járni.
2. Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, nem műthető lokálisan előrehaladott vagy metastatikus epeúti daganat (epehólyagrák, epevezetékrák vagy hasnyálmirigy-epe típusú papilla carcinoma).
3. 18-70 évesek (beleértve) a tájékoztatott beleegyezés időpontjában, akár férfi, akár nő.
4. ECOG teljesítményállapot 0-1 és várható élettartam ≥ 12 hét.
5. Korábban kapott egy vonalban szisztémás kezelést platinát, gemcitabint vagy fluoropirimidin (nem taxán) tartalmazóan, PD-1/PD-L1 antitesttel együtt vagy anélkül.
6. Gyógyító szándékú műtét után távoli áttétet kialakuló betegek jogosultak, ha adjuváns kemoterápiát kaptak taxán nélkül, és a relapszus < 6 hónappal az adjuváns terápia befejezése után következik be.
7. Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST v1.1 szerint:

1. .Az elváltozás átmérője ≥ 10 mm kontrasztanyaggal fokozott MRI-n vagy CT-n.
2. .Korábbi lokális terápiával kezelt elváltozások mérhetőnek tekinthetők, ha progressziót mutatnak és megfelelnek a RECIST v1.1 kritériumoknak.
3. .Korábban radioaktív magimplantációval kezelt elváltozások nem használhatók célzott lelőhelyként.

8.Nincs klinikailag jelentős cardiovascularis, tüdő, agyi vagy más fő szervi diszfunkció.

9.Megfelelő fő szervi és csontvelő funkció kritériumai

1. Hematológia • Fehérvérsejtszám (WBC) ≥ 4,0 × 10⁹/L

   • Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Vérlemezkeszám ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hemoglobin ≥ 80 g/L

2. Véralvadás

   • Nemzetközi Normalizált Arány (INR) ≤ 1,5 × normál felső határ (ULN)
   • Activált Parciális Thromboplastin Idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN

3. Májfunkció

   • Teljes szérum bilirubin ≤ 1,5 × ULN
   • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3 × ULN - Egyidejű májáttéttel rendelkező betegek bevonhatók, ha ALT/AST ≤ 5 × ULN
   • Obstruktív sárgaság esetén: a szérum teljes bilirubin ≤ 1,5 × ULN kell legyen megfelelő belső vagy külső epeelvezetés után
   • Szérum albumin ≥ 30 g/L

4. Vesefunkció

   • Szérum kreatinin ≤ 2 × ULN
   • Számított kreatinin clearance (CCr) ≥ 40 mL/perc (Cockcroft-Gault vagy egyenértékű)

5. Vizeletvizsgálat

   • Vizelet fehérje < 2+ tesztcsíkon

   - Ha a vizelet fehérje ≥ 2+, 24 órás vizeletgyűjtés szükséges, és a teljes fehérjének < 1,0 g-nak kell lennie a bevonáshoz

6. Pajzsmirigy funkció

   • Thyroidea-stimuláló hormon (TSH), szabad tiroxin (FT4) és szabad trijód-tironin (FT3) mind a normál intézményi tartomány ±10%-án belül

   • Nem autoimmun hipothyreosisban szenvedő betegek, akiknél az FT3/FT4 szint stabil pótló terápián belül a normál tartományban marad, jogosultak
   • Ha a TSH a fenti tartományon kívül esik, az FT3, FT4 és klinikai állapotot fel kell mérni; a résztvevők bevonhatók, ha a leletek nem akut, stabil állapotot jeleznek

7. Szívfunkció

   • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 60% két dimenziós echokardiográfiával meghatározva.

     10.Fogamzásgátlási követelmények

   • Gyermekvállalásra képes nőknek orvosilag elfogadott fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (pl. méhen belüli eszköz, fogamzásgátló tabletta, óvszer) a szűréstől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjától számított 6 hónapig; negatív szérum vagy vizelet β-hCG tesztet kell végezni a bevonást megelőző 7 napon belül, és nem szoptathatnak.
   • Gyermekvállalásra képes partnerrel rendelkező férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat alatt és az utolsó adagtól számított 6 hónapig.

   Kizáró kritériumok:

   1. Ismert túlérzékenység a vizsgálati gyógyszerek bármely összetevőjére (QL1706, albuminhoz kötött paclitaxel vagy lenvatinib).

   2. Korábbi rákszervő kezelés meghatározott kimosási időszakon belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt:

      • Fluoropirimidinek (pl. S-1, capecitabine): ≤ 2 hét

      • Egyéb citotoxikus kemoterápia: ≤ 3 hét
      • Kis molekulatömegű célzott terápia: ≤ 2 hét
      • Biológiai terápia, nagy molekulatömegű célzott terápia vagy immunterápia: ≤ 4 hét
   3. Hisztológiai diagnózis epeúti laphámsejtes carcinoma, adenosquamous carcinoma vagy differenciálatlan carcinoma.
   4. Obstruktív sárgaság, amelyet nem oldottak meg megfelelően (bilirubin nem csökkent a protokollban meghatározott határokra).
   5. Egyéb malignus megbetegedések az elmúlt 5 évben, kivéve megfelelően kezelt bőr bazális sejtes vagy laphámsejtes carcinoma vagy méhnyak carcinoma in situ.
   6. Agymetastázisok bármely múltbeli vagy jelenlegi bizonyítéka.
   7. Máj daganat terhelés ≥ 70% a teljes máj térfogatból, a vizsgálóorvos megállapítása szerint.
   8. Nagy műtét vagy invazív eljárás a bevonást megelőző 4 héten belül, kivéve, ha a sebgyógyulás teljes (kivételek: vénás katéterezés, percután drenázs vagy epeelvezetés obstruktív sárgaság esetén).
   9. Lokorregionális antitumor terápia 4 héten belül, beleértve transzarteriális kemembolizációt (TACE), cryoablációt vagy rádiófrekvenciás ablációt májáttétek esetén.
   10. Klinikailag jelentős elektrolit zavarok, a vizsgálóorvos megítélése szerint.
   11. Nem kontrollált hypertonia (szisztolés ≥ 140 Hgmm és/vagy diasztolés ≥ 90 Hgmm) optimális orvosi kezelés ellenére.
   12. Végzetes ér-invázió/verés magas kockázata a vizsgálóorvos véleménye szerint (pl. daganat valószínűleg fő erek erózióját okozza a vizsgálat alatt).

   13. Véralvadási hajlam vagy jelentős vérzés anamnézis 3 hónapon belül, beleértve:

       • > 30 mL vérzés, hányás vérrel, fekete széklet vagy vérszéklet

       • Hemoptysis (> 5 mL friss vér 4 héten belül)

       • Veleszületett vagy szerzett koagulopátia
       • Klinikailag releváns vérzéses események (pl. gastrointestinalis vérzés, vérző gyomorfekély).

   14. Klinikailag jelentős cardiovascularis betegség, beleértve:

       • Akut myocardialis infarctus, súlyos/instabil angina vagy koszorúér bypass műtét 6 hónapon belül

       • New York Heart Association (NYHA) osztály > II congestív szívelégtelenség

       • Tünetes kamrai aritmiák, amelyek gyógyszeres kezelést igényelnek

       • QTc intervallum ≥ 480 ms EKG-n.

   15. Aktív vagy nem kontrollált súlyos fertőzés ≥ CTCAE 2. fokozat.
   16. Maradandó toxicitás > CTCAE 2. fokozat korábbi rákszervő kezelésből (kivéve kopaszodás, limfopenia vagy ≤ 2. fokozatú oxaliplatin-kapcsolatos neuropathia).
       Korábbi immunspecifikus mellékhatásokkal rendelkező betegek, amelyek alapállapotra gyógyultak vagy stabilak pótló terápián, bevonhatók szakorvosi konzultáció után.
   17. Terhesség (pozitív terhességi teszt) vagy szoptatás.

   18. Bármely állapot, amely a vizsgálóorvos véleménye szerint veszélyeztetné a beteg biztonságát vagy az adatok integritását, beleértve:

       • Betegségroham, amely kezelést igényel

       • Klinikailag jelentős anyagcsere, fizikai vagy laboratóriumi rendellenesség

       • Bármely betegségi állapot, amely zavarhatja a vizsgálati részvételt vagy indokolatlan kockázatot eredményezhet.

   19. Ismert HIV fertőzés vagy klinikailag jelentős krónikus májbetegség, beleértve:

       • Aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzés (HBV DNS > 1 × 10⁴ másolat/mL vagy > 2000 IU/mL)
       • Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés kimutatható HCV RNS-sel (> 1 × 10³ másolat/mL)
       • Egyéb hepatitis, cirrhosis.
   20. Aktív vagy gyanús autoimmun betegség (pl. myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, SLE, RA, gyulladásos bélbetegség, MS, vasculitis, glomerulonephritis, uveitis, hypophysitis).
       Kivételek alkalmazhatók vitiligo, psoriasis vagy thyroiditis esetén, amely pótló terápiával kontrollált.
   21. Bármely társadalmi vagy orvosi állapot (pl. alkohol- vagy drogfüggőség, súlyos pszichiátriai betegség), amely a vizsgálóorvos megítélése szerint zavarhatja a vizsgálati eljárások betartását, veszélyeztetheti a biztonságot vagy előrehozott vizsgálati megszakításhoz vezethet.