Estudo de Fase II de Iparomlimab e Tuvonralimab (QL1706) em Combinação com Paclitaxel Ligado à Albumina e Lenvatinib como Terapia de Segunda Linha para Cancro das Vias Biliares Não Ressecável ou Metastático

Critérios de Inclusão:

1. Os sujeitos concordam voluntariamente em participar do estudo, assinam o formulário de consentimento informado, demonstram boa adesão e estão dispostos a comparecer às consultas de seguimento.
2. Cancro do trato biliar localmente avançado irressecável ou metastático confirmado histológica ou citologicamente (carcinoma da vesícula biliar, colangiocarcinoma ou carcinoma da ampola do tipo pancreatobiliar).
3. Idade entre 18 e 70 anos (inclusive) no momento do consentimento informado, de qualquer sexo.
4. Estado de desempenho ECOG 0-1 e esperança de vida ≥ 12 semanas.
5. Recebeu uma linha anterior de terapia sistémica contendo um agente de platina, gemcitabina ou fluoropirimidina (não taxano), com ou sem anticorpo anti-PD-1/PD-L1.
6. Pacientes que desenvolvem metástases à distância após cirurgia com intenção curativa são elegíveis se receberam quimioterapia adjuvante sem taxano e recidivaram < 6 meses após o término da terapia adjuvante.
7. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1:

1. Diâmetro da lesão ≥ 10 mm em ressonância magnética ou tomografia computadorizada com contraste.
2. Lesões tratadas com terapia local anterior podem ser consideradas mensuráveis se progrediram e cumprem os critérios RECIST v1.1.
3. Lesões previamente tratadas com implantação de sementes radioativas não podem ser utilizadas como lesões alvo.

8. Sem disfunção clinicamente significativa do sistema cardiovascular, pulmonar, cerebral ou de outros órgãos principais.

9. Critérios de Função Adequada dos Órgãos Principais e da Medula Óssea

1. Hematologia • Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 4,0 × 10⁹/L

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hemoglobina ≥ 80 g/L

2. Coagulação

   • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN)
   • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN

3. Função Hepática

   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × ULN
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN - Pacientes com metástases hepáticas concomitantes podem ser incluídos se ALT/AST ≤ 5 × ULN
   • Para icterícia obstrutiva: a bilirrubina sérica total deve ser ≤ 1,5 × ULN após drenagem biliar interna ou externa adequada
   • Albumina sérica ≥ 30 g/L

4. Função Renal

   • Creatinina sérica ≤ 2 × ULN
   • Clearance de creatinina calculado (CCr) ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault ou equivalente)

5. Análise de Urina

   • Proteína na urina < 2+ na tira reagente

   - Se proteína na urina ≥ 2+, é necessária uma coleta de urina de 24 horas e deve mostrar proteína total < 1,0 g para permitir a inclusão

6. Função Tireoidiana

   • Hormona estimulante da tiroide (TSH), tiroxina livre (FT4) e triiodotironina livre (FT3) todos dentro de ±10% do intervalo normal institucional

   • Pacientes com hipotiroidismo não autoimune cujos níveis de FT3/FT4 são mantidos dentro do intervalo normal com terapia de substituição estável são elegíveis
   • Se a TSH estiver fora do intervalo acima, FT3, FT4 e estado clínico devem ser avaliados; os sujeitos podem ser incluídos se os achados indicarem uma condição não aguda e estável

7. Função Cardíaca

   • Fracção de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 60% determinada por ecocardiografia bidimensional.

     10. Requisitos de Contraceção

   • Mulheres em idade fértil devem usar um método contracetivo medicamente aceitável (por exemplo, DIU, contracetivo oral, preservativo) desde o rastreio até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo; devem ter um teste de β-hCG sérico ou urinário negativo nos 7 dias anteriores à inclusão e não devem estar a amamentar.
   • Homens com parceiras em idade fértil devem usar contraceção eficaz durante o estudo e por 6 meses após a última dose.

   Critérios de Exclusão:

   1. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente dos medicamentos do estudo (QL1706, paclitaxel ligado à albumina ou lenvatinib).

   2. Terapia anticancro anterior dentro de períodos de wash-out especificados antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • Fluoropirimidinas (por exemplo, S-1, capecitabina): ≤ 2 semanas

      • Outra quimioterapia citotóxica: ≤ 3 semanas
      • Terapia dirigida de pequenas moléculas: ≤ 2 semanas
      • Terapia biológica, terapia dirigida de grandes moléculas ou imunoterapia: ≤ 4 semanas
   3. Diagnóstico histológico de carcinoma de células escamosas, carcinoma adenosquamoso ou carcinoma indiferenciado do trato biliar.
   4. Icterícia obstrutiva que não foi adequadamente aliviada (bilirrubina não reduzida aos limites especificados no protocolo).
   5. Outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou de células escamosas da pele adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero.
   6. Qualquer história ou evidência atual de metástases cerebrais.
   7. Carga tumoral hepática ≥ 70% do volume total do fígado, conforme determinado pelo investigador.
   8. Cirurgia maior ou procedimento invasivo nas 4 semanas anteriores à inclusão, a menos que a cicatrização da ferida esteja completa (exceções: cateterismo venoso, drenagem percutânea ou drenagem biliar para icterícia obstrutiva).
   9. Terapia antineoplásica locorregional nas 4 semanas, incluindo quimioembolização transarterial (TACE), crioablação ou ablação por radiofrequência de metástases hepáticas.
   10. Distúrbios eletrolíticos clinicamente significativos, conforme julgado pelo investigador.
   11. Hipertensão não controlada (sistólica ≥ 140 mmHg e/ou diastólica ≥ 90 mmHg) apesar de tratamento médico ótimo.
   12. Alto risco de invasão/sangramento vascular fatal na opinião do investigador (por exemplo, tumor com probabilidade de erodir um vaso principal durante o estudo).

   13. Diátese hemorrágica ou história de sangramento significativo nos últimos 3 meses, incluindo:

       • Sangramento > 30 mL, hematémese, melena ou hematoquezia

       • Hemoptise (> 5 mL de sangue fresco nas últimas 4 semanas)

       • Coagulopatia congénita ou adquirida
       • Eventos hemorrágicos clinicamente relevantes (por exemplo, hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica).

   14. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

       • Enfarte agudo do miocárdio, angina grave/instável ou cirurgia de revascularização do miocárdio nos últimos 6 meses

       • Insuficiência cardíaca congestiva classe > II da New York Heart Association (NYHA)

       • Arritmias ventriculares sintomáticas que requerem medicação

       • Intervalo QTc ≥ 480 ms no ECG.

   15. Infeção ativa ou não controlada grave ≥ grau 2 CTCAE.
   16. Toxicidade persistente > grau 2 CTCAE de terapia anticancro anterior (exceto alopecia, linfopenia ou neuropatia relacionada com oxaliplatina ≤ grau 2). Pacientes com eventos adversos imunológicos anteriores que tenham resolvido para o basal ou estejam estáveis com terapia de substituição podem ser incluídos após consulta especializada.
   17. Gravidez (teste de gravidez positivo) ou lactação.

   18. Qualquer condição que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou a integridade dos dados, incluindo:

       • Distúrbio convulsivo que requer tratamento

       • Anomalias metabólicas, físicas ou laboratoriais clinicamente significativas

       • Qualquer estado patológico que possa interferir com a participação no estudo ou resultar em risco indevido.

   19. Infeção por VIH conhecida ou doença hepática crónica clinicamente significativa, incluindo:

       • Infeção ativa pelo vírus da hepatite B (VHB) (DNA do VHB > 1 × 10⁴ cópias/mL ou > 2000 UI/mL)
       • Infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) com RNA do VHC detetável (> 1 × 10³ cópias/mL)
       • Outras hepatites, cirrose.
   20. Doença autoimune ativa ou suspeita (por exemplo, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, LES, AR, doença inflamatória intestinal, EM, vasculite, glomerulonefrite, uveíte, hipofisite). Exceções podem aplicar-se para vitiligo, psoríase ou tiroidite que esteja controlada com terapia de substituição.
   21. Qualquer condição social ou médica (por exemplo, abuso de álcool ou drogas, doença psiquiátrica grave) que, no julgamento do investigador, possa interferir com a adesão aos procedimentos do estudo, comprometer a segurança ou levar à descontinuação prematura do estudo.