Fase II-studie af Iparomlimab og Tuvonralimab (QL1706) i kombination med albumin-bundet paclitaxel og lenvatinib som andenlinjeterapi for uoperabel eller metastatisk galdevejskræft

Inklusionskriterier:

1. Deltagere frivilligt accepterer at deltage i studiet, underskriver informeret samtykke-formularen, demonstrerer god overholdelse og er villige til at deltage i opfølgende besøg.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-resekabel lokal fremskreden eller metastatisk galdevejskræft (galdeblærekræft, kolangiokarcinom eller ampullær karcinom af pankreatikobiliær type).
3. Alder 18-70 år (inklusive) på tidspunktet for informeret samtykke, enten mand eller kvinde.
4. ECOG performance status 0-1 og forventet levetid ≥ 12 uger.
5. Modtaget en tidligere linje af systemisk terapi indeholdende et platinagens, gemcitabin eller fluoropyrimidin (ikke-taxan), med eller uden PD-1/PD-L1 antistof.
6. Patienter, der udvikler fjernmetastase efter kurativ hensigtsoperation, er berettigede, hvis de modtog adjuvant kemoterapi uden taxan og recidiv < 6 måneder efter afslutning af adjuvant terapi.
7. Mindst én målebar læsion ifølge RECIST v1.1:

1. .Læsionsdiameter ≥ 10 mm på kontrastforstærket MR eller CT.
2. .Læsioner behandlet med tidligere lokal terapi kan betragtes som målelige, hvis de har fremskredet og opfylder RECIST v1.1 kriterier.
3. .Læsioner tidligere behandlet med radioaktiv implantering af frø kan ikke bruges som mål-læsioner.

8.Ingen klinisk signifikant kardiovaskulær, pulmonal, cerebral eller anden større organ-dysfunktion.

9.Tilstrekkelig hovedorgan- og knoglemarvsfunktionskriterier

1. Hematologi • Hvid blodlegeme (WBC) tælling ≥ 4,0 × 10⁹/L

   • Absolut neutrofil tælling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Blodplade tælling ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hæmoglobin ≥ 80 g/L

2. Koagulation

   • International Normaliseret Ratio (INR) ≤ 1,5 × øvre grænse for normal (ULN)
   • Aktiveret Partiel Tromboplastin Tid (APTT) ≤ 1,5 × ULN

3. Leverfunktion

   • Total serum bilirubin ≤ 1,5 × ULN
   • Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN - Patienter med samtidige levermetastaser kan inkluderes, hvis ALT/AST ≤ 5 × ULN
   • For obstruktiv gulsot: serum total bilirubin skal være ≤ 1,5 × ULN efter tilstrækkelig intern eller ekstern galdedræning
   • Serum albumin ≥ 30 g/L

4. Nyrefunktion

   • Serum kreatinin ≤ 2 × ULN
   • Beregnet kreatinin clearance (CCr) ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault eller tilsvarende)

5. Urinanalyse

   • Urinprotein < 2+ på dipstick

   - Hvis urinprotein ≥ 2+, kræves en 24-timers urinopsamling og skal vise totalprotein < 1,0 g for at tillade inklusion

6. Skjoldbruskkirtelfunktion

   • Thyroideastimulerende hormon (TSH), fri thyroxin (FT4) og fri triiodthyronin (FT3) alle inden for ±10 % af institutionens normale område

   • Patienter med ikke-autoimmun hypotyreose, hvis FT3/FT4-niveauer opretholdes inden for det normale område på stabil erstatningsterapi, er berettigede
   • Hvis TSH falder uden for ovenstående område, skal FT3, FT4 og klinisk status vurderes; deltagere kan inkluderes, hvis fundene indikerer en ikke-akut, stabil tilstand

7. Hjertefunktion

   • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 60 % bestemt ved todimensionel ekokardiografi.

     10.Præventionskrav

   • Kvinder med barnfødende potentiale skal bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode (f.eks. spiral, p-pille, kondom) fra screening gennem 6 måneder efter sidste dosis af studie-lægemiddel; skal have en negativ serum- eller urin β-hCG-test inden for 7 dage før inklusion og må ikke amme.
   • Mænd med partnere med barnfødende potentiale skal bruge effektiv prævention under studiet og i 6 måneder efter sidste dosis.

   Eksklusionskriterier:

   1. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent af studie-lægemidlerne (QL1706, albumin-bundet paclitaxel eller lenvatinib).

   2. Tidligere anti-kræft terapi inden for specifikke udvaskeperioder før første dosis af studietilskud:

      • Fluoropyrimidiner (f.eks. S-1, capecitabin): ≤ 2 uger

      • Anden cytotoksisk kemoterapi: ≤ 3 uger
      • Lille-molekyle målrettet terapi: ≤ 2 uger
      • Biologisk terapi, stor-molekyle målrettet terapi eller immunterapi: ≤ 4 uger
   3. Histologisk diagnose af planocellulært karcinom, adenosquamous karcinom eller udifferentieret karcinom af galdevejene.
   4. Obstruktiv gulsot, der ikke er tilstrækkeligt lindret (bilirubin ikke reduceret til protokolspecifikke grænser).
   5. Andre maligniteter inden for de sidste 5 år, undtagen tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller planocellulært karcinom i huden eller carcinoma in situ i livmoderhalsen.
   6. Enhver historie eller nuværende evidens for hjerne-metastaser.
   7. Hepatisk tumorbyrde ≥ 70 % af total levervolumen, som bestemt af undersøgeren.
   8. Større operation eller invasiv procedure inden for 4 uger før inklusion, medmindre sårheling er fuldstændig (undtagelser: venekateterisering, perkutan drænage eller galdedræning for obstruktiv gulsot).
   9. Lokoregional anti-tumor terapi inden for 4 uger, inklusive trans-arteriel kemoinfusion (TACE), kryoablation eller radiofrekvens ablation af levermetastaser.
   10. Klinisk signifikante elektrolytforstyrrelser, som vurderet af undersøgeren.
   11. Ukontrolleret hypertension (systolisk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk ≥ 90 mmHg) trods optimal medicinsk behandling.
   12. Høj risiko for fatal vaskulær invasion/blødning i undersøgerens mening (f.eks. tumor sandsynligvis vil erodere et større blodkar under studiet).

   13. Blødningstendens eller signifikant blødningshistorie inden for 3 måneder, inklusive:

       • > 30 mL blødning, hæmatemesis, melæna eller hematochezia

       • Hæmoptyse (> 5 mL frisk blod inden for 4 uger)

       • Medfødt eller erhvervet koagulopati
       • Klinisk relevante hæmoragiske hændelser (f.eks. gastrointestinal blødning, hæmoragisk mavesår).

   14. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, inklusive:

       • Akut myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris eller koronar bypass operation inden for 6 måneder

       • New York Heart Association (NYHA) klasse > II kongestiv hjerteinsufficiens

       • Symptomatisk ventrikulær arytmi, der kræver medicin

       • QTc-interval ≥ 480 ms på EKG.

   15. Aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion ≥ CTCAE grad 2.
   16. Vedvarende toksicitet > CTCAE grad 2 fra tidligere anti-kræft terapi (undtagen hårtab, lymfopeni eller ≤ grad 2 oxaliplatin-relateret neuropati). Patienter med tidligere immunsystem-relaterede bivirkninger, der er vendt tilbage til baseline eller er stabile på erstatningsterapi, kan inkluderes efter specialistkonsultation.
   17. Graviditet (positiv graviditetstest) eller amning.

   18. Enhver tilstand, der efter undersøgerens mening ville kompromittere patientsikkerhed eller dataintegritet, inklusive:

       • Krampeanfaldssygdom, der kræver behandling

       • Klinisk signifikante metaboliske, fysiske eller laboratorie-abnormaliteter

       • Enhver sygdomstilstand, der kunne forstyrre studiedeltagelse eller resultere i urimelig risiko.

   19. Kendt HIV-infektion eller klinisk signifikant kronisk leversygdom, inklusive:

       • Aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion (HBV DNA > 1 × 10⁴ kopier/mL eller > 2000 IU/mL)
       • Hepatitis C virus (HCV) infektion med påviselig HCV RNA (> 1 × 10³ kopier/mL)
       • Anden hepatitis, cirrose.
   20. Aktiv eller mistænkt autoimmun sygdom (f.eks. myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, SLE, RA, inflammatorisk tarmsygdom, MS, vaskulitis, glomerulonefritis, uveitis, hypofysitis). Undtagelser kan gælde for vitiligo, psoriasis eller thyroiditis, der er kontrolleret med erstatningsterapi.
   21. Enhver social eller medicinsk tilstand (f.eks. alkohol- eller stofmisbrug, alvorlig psykisk sygdom), der efter undersøgerens bedømmelse kunne forstyrre overholdelse af studiefremgangsmåder, kompromittere sikkerhed eller føre til for tidlig studieafbrydelse.