Étude de phase II de l'iparomlimab et du tuvonralimab (QL1706) en association avec le paclitaxel lié à l'albumine et le lénvatinib comme traitement de deuxième ligne pour le cancer des voies biliaires non résécable ou métastatique

Critères d'inclusion :

1. Les sujets acceptent volontairement de participer à l'étude, signent le formulaire de consentement éclairé, font preuve d'une bonne observance et sont disposés à participer aux visites de suivi.
2. Cancer des voies biliaires localement avancé ou métastatique non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement (carcinome de la vésicule biliaire, cholangiocarcinome ou carcinome ampullaire de type pancréatobiliaire).
3. Âge de 18 à 70 ans (inclus) au moment du consentement éclairé, homme ou femme.
4. État général ECOG 0-1 et espérance de vie ≥ 12 semaines.
5. Avoir reçu une ligne antérieure de traitement systémique contenant un agent à base de platine, de la gemcitabine ou une fluoropyrimidine (non taxane), avec ou sans anticorps PD-1/PD-L1.
6. Les patients qui développent des métastases à distance après une chirurgie à visée curative sont éligibles s'ils ont reçu une chimiothérapie adjuvante sans taxane et présentent une rechute < 6 mois après la fin de la thérapie adjuvante.
7. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1 :

1. Diamètre de la lésion ≥ 10 mm sur IRM ou scanner avec injection de produit de contraste.
2. Les lésions traitées par une thérapie locale antérieure peuvent être considérées comme mesurables si elles ont progressé et répondent aux critères RECIST v1.1.
3. Les lésions précédemment traitées par implantation de grains radioactifs ne peuvent pas être utilisées comme lésions cibles.

8. Absence de dysfonctionnement cardiovasculaire, pulmonaire, cérébral ou d'autres organes majeurs cliniquement significatif.

9. Critères de fonction adéquate des principaux organes et de la moelle osseuse

1. Hématologie • Numération leucocytaire (globules blancs) ≥ 4,0 × 10⁹/L

   • Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Numération plaquettaire ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hémoglobine ≥ 80 g/L

2. Coagulation

   • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN)
   • Temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × LSN

3. Fonction hépatique

   • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN - Les patients avec des métastases hépatiques concomitantes peuvent être inclus si ALT/AST ≤ 5 × LSN
   • Pour l'ictère obstructif : la bilirubine sérique totale doit être ≤ 1,5 × LSN après un drainage biliaire interne ou externe adéquat
   • Albumine sérique ≥ 30 g/L

4. Fonction rénale

   • Créatinine sérique ≤ 2 × LSN
   • Clairance de la créatinine calculée (CCr) ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault ou équivalent)

5. Analyse d'urine

   • Protéinurie < 2+ à la bandelette réactive

   - Si la protéinurie ≥ 2+, un recueil des urines de 24 heures est requis et doit montrer une protéinurie totale < 1,0 g pour permettre l'inclusion

6. Fonction thyroïdienne

   • Hormone thyréostimulante (TSH), thyroxine libre (FT4) et triiodothyronine libre (FT3) toutes dans les ±10 % de l'intervalle normal de l'institution

   • Les patients avec une hypothyroïdie non auto-immune dont les niveaux de FT3/FT4 sont maintenus dans la plage normale sous traitement de substitution stable sont éligibles
   • Si la TSH sort de l'intervalle ci-dessus, FT3, FT4 et l'état clinique doivent être évalués ; les sujets peuvent être inclus si les résultats indiquent une condition non aiguë et stable

7. Fonction cardiaque

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 60 % déterminée par échocardiographie bidimensionnelle.

     10. Exigences de contraception

   • Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable (ex. : DIU, contraceptif oral, préservatif) du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude ; doivent avoir un test sérique ou urinaire de β-hCG négatif dans les 7 jours avant l'inclusion et ne doivent pas allaiter.
   • Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose.

   Critères d'exclusion :

   1. Hypersensibilité connue à l'un des composants des médicaments de l'étude (QL1706, paclitaxel lié à l'albumine ou lenvatinib).

   2. Traitement anticancéreux antérieur dans les délais d'élimination spécifiés avant la première dose du traitement de l'étude :

      • Fluoropyrimidines (ex. : S-1, capécitabine) : ≤ 2 semaines

      • Autre chimiothérapie cytotoxique : ≤ 3 semaines
      • Thérapie ciblée à petites molécules : ≤ 2 semaines
      • Thérapie biologique, thérapie ciblée à grosses molécules ou immunothérapie : ≤ 4 semaines
   3. Diagnostic histologique de carcinome épidermoïde, carcinome adénosquameux ou carcinome indifférencié des voies biliaires.
   4. Ictère obstructif non suffisamment soulagé (bilirubine non réduite aux limites spécifiées par le protocole).
   5. Autres tumeurs malignes dans les 5 dernières années, sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau adéquatement traité ou carcinome in situ du col de l'utérus.
   6. Antécédents ou signes actuels de métastases cérébrales.
   7. Charge tumorale hépatique ≥ 70 % du volume hépatique total, déterminée par l'investigateur.
   8. Chirurgie majeure ou procédure invasive dans les 4 semaines précédant l'inclusion, sauf si la cicatrisation est complète (exceptions : cathétérisme veineux, drainage percutané ou drainage biliaire pour ictère obstructif).
   9. Traitement antitumoral locorégional dans les 4 semaines, y compris chimioembolisation transartérielle (TACE), cryoablation ou radiofréquence des métastases hépatiques.
   10. Troubles électrolytiques cliniquement significatifs, jugés par l'investigateur.
   11. Hypertension non contrôlée (systolique ≥ 140 mmHg et/ou diastolique ≥ 90 mmHg) malgré un traitement médical optimal.
   12. Risque élevé d'envahissement vasculaire/hémorragie fatal selon l'opinion de l'investigateur (ex. : tumeur susceptible d'éroder un vaisseau majeur pendant l'étude).

   13. Diatèse hémorragique ou antécédents d'hémorragie significative dans les 3 mois, incluant :

       • Saignement > 30 mL, hématémèse, méléna ou hématochézie

       • Hémoptysie (> 5 mL de sang frais dans les 4 semaines)

       • Coagulopathie congénitale ou acquise
       • Événements hémorragiques cliniquement pertinents (ex. : saignement gastro-intestinal, ulcère gastrique hémorragique).

   14. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, incluant :

       • Infarctus aigu du myocarde, angor sévère/instable ou pontage aortocoronarien dans les 6 mois

       • Insuffisance cardiaque congestive de classe New York Heart Association (NYHA) > II

       • Arythmies ventriculaires symptomatiques nécessitant un traitement médicamenteux

       • Intervalle QTc ≥ 480 ms à l'ECG.

   15. Infection active ou non contrôlée sévère ≥ grade 2 CTCAE.
   16. Toxicite persistante > grade 2 CTCAE due à un traitement anticancéreux antérieur (sauf alopécie, lymphopénie ou neuropathie liée à l'oxaliplatine ≤ grade 2). Les patients ayant des effets indésirables liés à l'immunité antérieurs qui sont résolus au niveau de base ou stables sous traitement de substitution peuvent être inclus après consultation d'un spécialiste.
   17. Grossesse (test de grossesse positif) ou allaitement.

   18. Toute condition qui, selon l'opinion de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou l'intégrité des données, incluant :

       • Trouble convulsif nécessitant un traitement

       • Anomalies métaboliques, physiques ou de laboratoire cliniquement significatives

       • Tout état pathologique pouvant interférer avec la participation à l'étude ou entraîner un risque excessif.

   19. Infection VIH connue ou maladie hépatique chronique cliniquement significative, incluant :

       • Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (ADN VHB > 1 × 10⁴ copies/mL ou > 2000 UI/mL)
       • Infection par le virus de l'hépatite C (VHC) avec ARN VHC détectable (> 1 × 10³ copies/mL)
       • Autre hépatite, cirrhose.
   20. Maladie auto-immune active ou suspectée (ex. : myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, LED, PR, maladie inflammatoire de l'intestin, SEP, vascularite, glomérulonéphrite, uvéite, hypophysite). Des exceptions peuvent s'appliquer pour le vitiligo, le psoriasis ou la thyroïdite contrôlés par un traitement de substitution.
   21. Toute condition sociale ou médicale (ex. : abus d'alcool ou de drogues, maladie psychiatrique sévère) qui, selon le jugement de l'investigateur, pourrait interférer avec l'adhésion aux procédures de l'étude, compromettre la sécurité ou conduire à un arrêt prématuré de l'étude.