Fase II-studie van Iparomlimab en Tuvonralimab (QL1706) in combinatie met albumine-gebonden paclitaxel en lenvatinib als tweedelijnsbehandeling voor niet-resectabele of gemetastaseerde galwegkanker

Insluitingscriteria:

1. Patiënten gaan vrijwillig akkoord met deelname aan de studie, ondertekenen de geïnformeerde-toestemmingsverklaring, tonen goede therapietrouw en zijn bereid vervolgbezoeken bij te wonen.
2. Histologisch of cytologisch bevestigd niet-resectabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd galwegkanker (galblaascarcinoom, cholangiocarcinoom of ampullair carcinoom van pancreatobiliair type).
3. Leeftijd 18-70 jaar (inclusief) op het moment van geïnformeerde toestemming, mannelijk of vrouwelijk.
4. ECOG prestatiestatus 0-1 en levensverwachting ≥ 12 weken.
5. Eerdere behandeling met één systeemtherapielijn die een platinaderivaat, gemcitabine of fluoropyrimidine (niet-taxaan) bevatte, met of zonder PD-1/PD-L1 antilichaam.
6. Patiënten die na curatief bedoelde chirurgie metastasen op afstand ontwikkelen, komen in aanmerking als zij adjuvante chemotherapie zonder taxaan kregen en < 6 maanden na voltooiing van de adjuvante therapie recidiveren.
7. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1:

1. Laesiediameter ≥ 10 mm op contrastversterkte MRI of CT.
2. Laesies die eerder met lokale therapie zijn behandeld, kunnen als meetbaar worden beschouwd als zij progressie vertonen en voldoen aan RECIST v1.1-criteria.
3. Laesies die eerder met radioactieve zaadimplantatie zijn behandeld, kunnen niet als doellaesies worden gebruikt.

8. Geen klinisch significante cardiovasculaire, pulmonale, cerebrale of andere belangrijke orgaandisfunctie.

9. Adequate criteria voor orgaan- en beenmergfunctie

1. Hematologie • Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 4,0 × 10⁹/L

   • Absoluut neutrofiel aantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hemoglobine ≥ 80 g/L

2. Stolling

   • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × bovengrens normaal (ULN)
   • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN

3. Leverfunctie

   • Totaal serum bilirubine ≤ 1,5 × ULN
   • Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN - Patiënten met gelijktijdige levermetastasen kunnen worden geïncludeerd als ALT/AST ≤ 5 × ULN
   • Bij obstructieve geelzucht: serum totaal bilirubine moet ≤ 1,5 × ULN zijn na adequate interne of externe galdrainage
   • Serum albumine ≥ 30 g/L

4. Nierfunctie

   • Serum creatinine ≤ 2 × ULN
   • Berekende creatinineklaring (CCr) ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault of equivalent)

5. Urineonderzoek

   • Urine-eiwit < 2+ op teststrip

   - Indien urine-eiwit ≥ 2+, is een 24-uurs urineverzameling vereist en moet het totaal eiwit < 1,0 g zijn om inclusie toe te staan

6. Schildklierfunctie

   • Schildklierstimulerend hormoon (TSH), vrij thyroxine (FT4) en vrij tri-joodthyronine (FT3) allemaal binnen ±10% van het institutionele normale bereik

   • Patiënten met niet-auto-immuun hypothyreoïdie bij wie FT3/FT4-spiegels binnen het normale bereik worden gehandhaafd met stabiele vervangingstherapie, komen in aanmerking
   • Indien TSH buiten bovenstaand bereik valt, moeten FT3, FT4 en klinische status worden beoordeeld; proefpersonen kunnen worden geïncludeerd als bevindingen wijzen op een niet-acute, stabiele aandoening

7. Hartfunctie

   • Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 60% zoals bepaald door tweedimensionale echocardiografie.

     10. Voorbehoedsmiddelenvereisten

   • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode (bv. spiraaltje, oraal anticonceptiemiddel, condoom) gebruiken vanaf screening tot 6 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel; moeten een negatieve serum- of urine β-hCG-test hebben binnen 7 dagen voor inclusie en mogen niet borstvoeding geven.
   • Mannen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis.

   Uitsluitingscriteria:

   1. Bekende overgevoeligheid voor enig bestanddeel van de studiegeneesmiddelen (QL1706, albumine-gebonden paclitaxel of lenvatinib).

   2. Eerdere antikankertherapie binnen gespecificeerde uitscheidingsperioden voor de eerste dosis studiegeneesmiddel:

      • Fluoropyrimidines (bv. S-1, capecitabine): ≤ 2 weken

      • Andere cytotoxische chemotherapie: ≤ 3 weken
      • Kleine-molecuul gerichte therapie: ≤ 2 weken
      • Biologische therapie, grote-molecuul gerichte therapie of immunotherapie: ≤ 4 weken
   3. Histologische diagnose van plaveiselcelcarcinoom, adenosquameus carcinoom of ongedifferentieerd carcinoom van de galwegen.
   4. Obstructieve geelzucht die niet adequaat is verlicht (bilirubine niet gereduceerd tot protocolgespecificeerde limieten).
   5. Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, uitgezonderd adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de baarmoederhals.
   6. Enige voorgeschiedenis of huidig bewijs van hersenmetastasen.
   7. Hepatische tumorlast ≥ 70% van het totale levervolume, zoals bepaald door de onderzoeker.
   8. Grote chirurgie of invasieve procedure binnen 4 weken voor inclusie, tenzij wondgenezing compleet is (uitzonderingen: veneuze katheterisatie, percutane drainage of galdrainage voor obstructieve geelzucht).
   9. Loco-regionale antitumortherapie binnen 4 weken, inclusief trans-arteriële chemo-embolisatie (TACE), cryoablatie of radiofrequente ablatie van levermetastasen.
   10. Klinisch significante elektrolytstoornissen, naar oordeel van de onderzoeker.
   11. Ongecontroleerde hypertensie (systolisch ≥ 140 mmHg en/of diastolisch ≥ 90 mmHg) ondanks optimale medische behandeling.
   12. Hoog risico op fatale vasculaire invasie/bloeding naar mening van de onderzoeker (bv. tumor die waarschijnlijk een groot bloedvat zal eroderen tijdens de studie).

   13. Bloedingsneiging of significante bloedingen in de voorgeschiedenis binnen 3 maanden, inclusief:

       • > 30 ml bloeding, hematemesis, melena of hematochezia

       • Hemoptoë (> 5 ml vers bloed binnen 4 weken)

       • Aangeboren of verworven stollingsstoornis
       • Klinisch relevante hemorragische gebeurtenissen (bv. gastro-intestinale bloeding, hemorragische maagzweer).

   14. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte, inclusief:

       • Acuut myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris of coronaire bypasschirurgie binnen 6 maanden

       • New York Heart Association (NYHA) klasse > II congestief hartfalen

       • Symptomatische ventriculaire aritmieën die medicatie vereisen

       • QTc-interval ≥ 480 ms op ECG.

   15. Actieve of ongecontroleerde ernstige infectie ≥ CTCAE graad 2.
   16. Aanhoudende toxiciteit > CTCAE graad 2 van eerdere antikankertherapie (behalve alopecia, lymfopenie of ≤ graad 2 oxaliplatin-gerelateerde neuropathie). Patiënten met eerdere immuungerelateerde bijwerkingen die zijn opgelost tot baseline of stabiel zijn onder vervangingstherapie, kunnen na specialistisch consult worden geïncludeerd.
   17. Zwangerschap (positieve zwangerschapstest) of lactatie.

   18. Elke aandoening die naar mening van de onderzoeker de patiëntveiligheid of data-integriteit in gevaar brengt, inclusief:

       • Epilepsie die behandeling vereist

       • Klinisch significante metabole, fysieke of laboratoriumafwijkingen

       • Elke ziekte die de studieparticipatie kan verstoren of tot onaanvaardbaar risico kan leiden.

   19. Bekende HIV-infectie of klinisch significante chronische leverziekte, inclusief:

       • Actieve hepatitis B-virus (HBV) infectie (HBV DNA > 1 × 10⁴ kopieën/ml of > 2000 IE/ml)
       • Hepatitis C-virus (HCV) infectie met detecteerbaar HCV RNA (> 1 × 10³ kopieën/ml)
       • Andere hepatitis, cirrose.
   20. Actieve of vermoede auto-immuunziekte (bv. myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, SLE, RA, inflammatoire darmziekte, MS, vasculitis, glomerulonefritis, uveïtis, hypofysitis). Uitzonderingen kunnen gelden voor vitiligo, psoriasis of thyroiditis die gecontroleerd is met vervangingstherapie.
   21. Elke sociale of medische aandoening (bv. alcohol- of drugsverslaving, ernstige psychiatrische ziekte) die naar oordeel van de onderzoeker de therapietrouw aan studieprocedures kan verstoren, de veiligheid in gevaar kan brengen of tot voortijdige studiebeëindiging kan leiden.