Phase-II-Studie von Iparomlimab und Tuvonralimab (QL1706) in Kombination mit Albumin-gebundenem Paclitaxel und Lenvatinib als Zweitlinientherapie für nicht resektablen oder metastasierten Gallenwegskrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden erklären sich freiwillig zur Teilnahme an der Studie bereit, unterzeichnen die Einwilligungserklärung nach Aufklärung, zeigen eine gute Compliance und sind bereit, Nachuntersuchungen wahrzunehmen.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes, nicht resektables lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Gallenwegskarzinom (Gallenblasenkarzinom, Cholangiokarzinom oder ampulläres Karzinom vom pankreatobiliären Typ).
3. Alter 18-70 Jahre (einschließlich) zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung, männlich oder weiblich.
4. ECOG-Leistungsstatus 0-1 und Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
5. Eine vorherige systemische Therapielinie mit einem Platinwirkstoff, Gemcitabin oder Fluoropyrimidin (nicht Taxan), mit oder ohne PD-1/PD-L1-Antikörper, erhalten.
6. Patienten, die nach einer kurativen Operation Fernmetastasen entwickeln, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine adjuvante Chemotherapie ohne Taxan erhalten haben und < 6 Monate nach Abschluss der adjuvanten Therapie rezidivieren.
7. Mindestens eine nach RECIST v1.1 messbare Läsion:

1. .Läsionsdurchmesser ≥ 10 mm im kontrastmittelverstärkten MRT oder CT.
2. .Läsionen, die mit einer vorherigen lokalen Therapie behandelt wurden, können als messbar betrachtet werden, wenn sie progredient sind und die RECIST v1.1-Kriterien erfüllen.
3. .Läsionen, die zuvor mit radioaktiver Seed-Implantation behandelt wurden, können nicht als Ziel-Läsionen verwendet werden.

8. Keine klinisch signifikante kardiovaskuläre, pulmonale, zerebrale oder andere schwerwiegende Organdysfunktion.

9. Angemessene Funktion der Hauptorgane und des Knochenmarks (Kriterien)

1. Hämatologie • Leukozytenzahl (WBC) ≥ 4,0 × 10⁹/L

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Thrombozytenzahl ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hämoglobin ≥ 80 g/L

2. Gerinnung

   • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × obere Grenze des Normbereichs (ULN)
   • Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN

3. Leberfunktion

   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN - Patienten mit gleichzeitigen Lebermetastasen können eingeschlossen werden, wenn ALT/AST ≤ 5 × ULN
   • Bei obstruktiver Gelbsucht: Das Gesamtbilirubin im Serum muss nach adäquater innerer oder äußerer Gallendrainage ≤ 1,5 × ULN sein
   • Serumalbumin ≥ 30 g/L

4. Nierenfunktion

   • Serumkreatinin ≤ 2 × ULN
   • Berechnete Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault oder äquivalent)

5. Urinanalyse

   • Urinprotein < 2+ im Teststreifen

   - Bei Urinprotein ≥ 2+ ist eine 24-Stunden-Urinsammlung erforderlich, die ein Gesamtprotein < 1,0 g zeigen muss, um eine Einschließung zu ermöglichen

6. Schilddrüsenfunktion

   • Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH), freies Thyroxin (FT4) und freies Triiodthyronin (FT3) alle innerhalb von ±10 % des institutionellen Normbereichs

   • Patienten mit nicht-autoimmuner Hypothyreose, deren FT3/FT4-Werte unter stabiler Substitutionstherapie im Normbereich gehalten werden, sind teilnahmeberechtigt
   • Falls TSH außerhalb des oben genannten Bereichs liegt, müssen FT3, FT4 und der klinische Status beurteilt werden; Probanden können eingeschlossen werden, wenn die Befunde auf einen nicht-akuten, stabilen Zustand hinweisen

7. Herzfunktion

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 60 %, bestimmt durch zweidimensionale Echokardiographie.

     10. Anforderungen an Empfängnisverhütung

   • Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der Screening-Phase bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode (z. B. IUP, orales Kontrazeptivum, Kondom) anwenden; müssen innerhalb von 7 Tagen vor Einschluss einen negativen Serum- oder Urin-β-hCG-Test haben und dürfen nicht stillen.
   • Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

   Ausschlusskriterien:

   1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine beliebige Komponente der Studienmedikamente (QL1706, albumin-gebundenes Paclitaxel oder Lenvatinib).

   2. Vorherige Antikrebstherapie innerhalb spezifizierter Auswaschperioden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

      • Fluoropyrimidine (z. B. S-1, Capecitabin): ≤ 2 Wochen

      • Andere zytotoxische Chemotherapie: ≤ 3 Wochen
      • Kleimmolekulare zielgerichtete Therapie: ≤ 2 Wochen
      • Biologische Therapie, großmolekulare zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie: ≤ 4 Wochen
   3. Histologische Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms, adenosquamösen Karzinoms oder undifferenzierten Karzinoms der Gallenwege.
   4. Obstruktive Gelbsucht, die nicht ausreichend beseitigt wurde (Bilirubin nicht auf protokollspezifizierte Grenzwerte reduziert).
   5. Andere Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre, außer adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ der Zervix.
   6. Jegliche Vorgeschichte oder aktueller Nachweis von Hirnmetastasen.
   7. Lebertumorbelastung ≥ 70 % des Gesamtlebervolumens, nach Einschätzung des Prüfers.
   8. Größere Operation oder invasiver Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss, es sei denn, die Wundheilung ist abgeschlossen (Ausnahmen: Venenkatheterisierung, perkutane Drainage oder Gallendrainage bei obstruktiver Gelbsucht).
   9. Lokoregionale Antitumortherapie innerhalb von 4 Wochen, einschließlich transarterieller Chemoembolisation (TACE), Kryoablation oder Radiofrequenzablation von Lebermetastasen.
   10. Klinisch signifikante Elektrolytstörungen, nach Einschätzung des Prüfers.
   11. Unkontrollierte Hypertonie (systolisch ≥ 140 mmHg und/oder diastolisch ≥ 90 mmHg) trotz optimaler medizinischer Behandlung.
   12. Hohes Risiko für tödliche Gefäßinvasion/Blutung nach Meinung des Prüfers (z. B. Tumor, der wahrscheinlich während der Studie ein größeres Gefäß erodiert).

   13. Blutungsneigung oder signifikante Blutungsanamnese innerhalb von 3 Monaten, einschließlich:

       • > 30 ml Blutung, Hämatemesis, Meläna oder Hämatochezie

       • Hämoptyse (> 5 ml frisches Blut innerhalb von 4 Wochen)

       • Angeborene oder erworbene Koagulopathie
       • Klinisch relevante hämorrhagische Ereignisse (z. B. gastrointestinale Blutung, hämorrhagisches Magengeschwür).

   14. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

       • Akuter Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris oder Koronararterien-Bypass-Operation innerhalb von 6 Monaten

       • New York Heart Association (NYHA) Klasse > II kongestive Herzinsuffizienz

       • Symptomatische ventrikuläre Arrhythmien, die eine Medikation erfordern

       • QTc-Intervall ≥ 480 ms im EKG.

   15. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion ≥ CTCAE Grad 2.
   16. Persistierende Toxizität > CTCAE Grad 2 von vorheriger Antikrebstherapie (außer Alopezie, Lymphopenie oder ≤ Grad 2 Oxaliplatin-assoziierte Neuropathie). Patienten mit vorherigen immunvermittelten unerwünschten Ereignissen, die sich auf den Ausgangswert zurückgebildet haben oder unter Substitutionstherapie stabil sind, können nach Facharztkonsultation eingeschlossen werden.
   17. Schwangerschaft (positiver Schwangerschaftstest) oder Stillzeit.

   18. Jeglicher Zustand, der nach Meinung des Prüfers die Patientensicherheit oder Datenintegrität gefährden würde, einschließlich:

       • Anfallsleiden, das eine Behandlung erfordert

       • Klinisch signifikante metabolische, physische oder Laboranomalien

       • Jeglicher Krankheitszustand, der die Studienteilnahme beeinträchtigen oder zu unangemessenem Risiko führen könnte.

   19. Bekannte HIV-Infektion oder klinisch signifikante chronische Lebererkrankung, einschließlich:

       • Aktive Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV-DNA > 1 × 10⁴ Kopien/ml oder > 2000 IE/ml)
       • Hepatitis-C-Virus-Infektion mit nachweisbarer HCV-RNA (> 1 × 10³ Kopien/ml)
       • Andere Hepatitis, Zirrhose.
   20. Aktive oder vermutete Autoimmunerkrankung (z. B. Myasthenia gravis, Myositis, autoimmune Hepatitis, SLE, RA, entzündliche Darmerkrankung, MS, Vaskulitis, Glomerulonephritis, Uveitis, Hypophysitis). Ausnahmen können für Vitiligo, Psoriasis oder Thyreoiditis gelten, die mit Substitutionstherapie kontrolliert sind.
   21. Jegliche soziale oder medizinische Bedingung (z. B. Alkohol- oder Drogenmissbrauch, schwere psychiatrische Erkrankung), die nach Einschätzung des Prüfers die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen, die Sicherheit gefährden oder zu einem vorzeitigen Studienabbruch führen könnte.