Studio di Fase II su Iparomlimab e Tuvonralimab (QL1706) in Combinazione con Paclitaxel Legato all'Albumina e Lenvatinib come Terapia di Seconda Linea per il Carcinoma Biliare Non Resecabile o Metastatico

Criteri di inclusione:

1. I soggetti acconsentono volontariamente a partecipare allo studio, firmano il modulo di consenso informato, dimostrano una buona compliance e sono disposti a partecipare alle visite di follow-up.
2. Carcinoma delle vie biliari localmente avanzato non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente (carcinoma della colecisti, colangiocarcinoma o carcinoma ampollare di tipo pancreaticobiliare).
3. Età 18-70 anni (inclusi) al momento del consenso informato, di sesso maschile o femminile.
4. Stato di performance ECOG 0-1 e aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
5. Aver ricevuto una precedente linea di terapia sistemica contenente un agente a base di platino, gemcitabina o fluoropirimidina (non tassano), con o senza anticorpo PD-1/PD-L1.
6. I pazienti che sviluppano metastasi a distanza dopo intervento chirurgico con intento curativo sono eleggibili se hanno ricevuto chemioterapia adiuvante senza tassano e recidivano < 6 mesi dopo il completamento della terapia adiuvante.
7. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1:

1. Diametro della lesione ≥ 10 mm alla risonanza magnetica con contrasto o alla TC.
2. Le lesioni trattate con precedente terapia locale possono essere considerate misurabili se sono progredite e soddisfano i criteri RECIST v1.1.
3. Le lesioni precedentemente trattate con impianto di semi radioattivi non possono essere utilizzate come lesioni bersaglio.

8. Nessuna disfunzione clinicamente significativa di organi cardiovascolari, polmonari, cerebrali o altri organi maggiori.

9. Criteri di funzione adeguata degli organi maggiori e del midollo osseo

1. Ematologia • Conteggio dei globuli bianchi (WBC) ≥ 4,0 × 10⁹/L

   • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Piastrine ≥ 75 × 10⁹/L
   • Emoglobina ≥ 80 g/L

2. Coagulazione

   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN)
   • Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN

3. Funzione epatica

   • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN - I pazienti con metastasi epatiche concomitanti possono essere arruolati se ALT/AST ≤ 5 × ULN
   • Per ittero ostruttivo: la bilirubina totale sierica deve essere ≤ 1,5 × ULN dopo un adeguato drenaggio biliare interno o esterno
   • Albumina sierica ≥ 30 g/L

4. Funzione renale

   • Creatinina sierica ≤ 2 × ULN
   • Clearance della creatinina calcolata (CCr) ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault o equivalente)

5. Analisi delle urine

   • Proteine urinarie < 2+ al test stick

   - Se le proteine urinarie ≥ 2+, è richiesta una raccolta delle urine delle 24 ore e deve mostrare proteine totali < 1,0 g per consentire l'arruolamento

6. Funzione tiroidea

   • Ormone tireostimolante (TSH), tiroxina libera (FT4) e triiodotironina libera (FT3) tutti entro ±10% del range normale istituzionale

   • I pazienti con ipotiroidismo non autoimmune i cui livelli di FT3/FT4 sono mantenuti entro il range normale con terapia sostitutiva stabile sono eleggibili
   • Se il TSH è al di fuori del range sopra indicato, devono essere valutati FT3, FT4 e lo stato clinico; i soggetti possono essere arruolati se i risultati indicano una condizione non acuta e stabile

7. Funzione cardiaca

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 60% determinata mediante ecocardiografia bidimensionale.

     10. Requisiti di contraccezione

   • Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo medicalmente accettabile (ad es., IUD, contraccettivo orale, preservativo) dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio; devono avere un test sierico o urinario β-hCG negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento e non devono allattare.
   • Gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose.

   Criteri di esclusione:

   1. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente dei farmaci in studio (QL1706, paclitaxel legato all'albumina o lenvatinib).

   2. Precedente terapia antitumorale entro i periodi di wash-out specificati prima della prima dose del trattamento in studio:

      • Fluoropirimidine (ad es., S-1, capecitabina): ≤ 2 settimane

      • Altra chemioterapia citotossica: ≤ 3 settimane
      • Terapia mirata a piccole molecole: ≤ 2 settimane
      • Terapia biologica, terapia mirata a grandi molecole o immunoterapia: ≤ 4 settimane
   3. Diagnosi istologica di carcinoma a cellule squamose, carcinoma adenosquamoso o carcinoma indifferenziato delle vie biliari.
   4. Ittero ostruttivo che non è stato adeguatamente risolto (bilirubina non ridotta ai limiti specificati dal protocollo).
   5. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, eccetto carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato o carcinoma in situ della cervice.
   6. Qualsiasi anamnesi o evidenza attuale di metastasi cerebrali.
   7. Carico tumorale epatico ≥ 70% del volume epatico totale, come determinato dallo sperimentatore.
   8. Intervento chirurgico maggiore o procedura invasiva entro 4 settimane prima dell'arruolamento, a meno che la guarigione della ferita non sia completa (eccezioni: cateterismo venoso, drenaggio percutaneo o drenaggio biliare per ittero ostruttivo).
   9. Terapia antitumorale loco-regionale entro 4 settimane, inclusa chemioembolizzazione transarteriosa (TACE), crioablazione o ablazione a radiofrequenza delle metastasi epatiche.
   10. Disturbi elettrolitici clinicamente significativi, secondo il giudizio dello sperimentatore.
   11. Ipertensione non controllata (sistolica ≥ 140 mmHg e/o diastolica ≥ 90 mmHg) nonostante una gestione medica ottimale.
   12. Alto rischio di invasione/emorragia vascolare fatale secondo l'opinione dello sperimentatore (ad es., tumore che potrebbe erodere un vaso maggiore durante lo studio).

   13. Diatriba emorragica o anamnesi di emorragia significativa entro 3 mesi, inclusa:

       • > 30 mL di sanguinamento, ematemesi, melena o ematochezia

       • Emottisi (> 5 mL di sangue fresco entro 4 settimane)

       • Coagulopatia congenita o acquisita
       • Eventi emorragici clinicamente rilevanti (ad es., sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica).

   14. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa:

       • Infarto miocardico acuto, angina grave/instabile o intervento di bypass coronarico entro 6 mesi

       • Insufficienza cardiaca congestizia di classe New York Heart Association (NYHA) > II

       • Aritmie ventricolari sintomatiche che richiedono farmaci

       • Intervallo QTc ≥ 480 ms all'ECG.

   15. Infezione attiva o non controllata grave ≥ grado 2 CTCAE.
   16. Tossicità persistente > grado 2 CTCAE da precedente terapia antitumorale (eccetto alopecia, linfopenia o neuropatia correlata a oxaliplatino ≤ grado 2). I pazienti con precedenti eventi avversi correlati all'immunità che si sono risolti ai valori basali o sono stabili con terapia sostitutiva possono essere arruolati dopo consulto specialistico.
   17. Gravidanza (test di gravidanza positivo) o allattamento.

   18. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o l'integrità dei dati, inclusa:

       • Disturbo convulsivo che richiede trattamento

       • Anomalie metaboliche, fisiche o di laboratorio clinicamente significative

       • Qualsiasi stato patologico che potrebbe interferire con la partecipazione allo studio o comportare un rischio indebito.

   19. Infezione da HIV nota o malattia epatica cronica clinicamente significativa, inclusa:

       • Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (HBV DNA > 1 × 10⁴ copie/mL o > 2000 IU/mL)
       • Infezione da virus dell'epatite C (HCV) con HCV RNA rilevabile (> 1 × 10³ copie/mL)
       • Altre epatiti, cirrosi.
   20. Malattia autoimmune attiva o sospetta (ad es., miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, LES, AR, malattia infiammatoria intestinale, SM, vasculite, glomerulonefrite, uveite, ipofisite). Possono essere applicate eccezioni per vitiligine, psoriasi o tiroidite controllata con terapia sostitutiva.
   21. Qualsiasi condizione sociale o medica (ad es., abuso di alcol o droghe, grave malattia psichiatrica) che, secondo il giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con l'aderenza alle procedure di studio, compromettere la sicurezza o portare a una sospensione prematura dello studio.