Fáze II studie iparomlimabu a tuvonralimabu (QL1706) v kombinaci s albuminem vázaným paklitaxelem a lenvatinibem jako druhá linie léčby neoperovatelného nebo metastatického karcinomu žlučových cest

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty dobrovolně souhlasí s účastí ve studii, podepíší informovaný souhlas, projeví dobrou spolupráci a jsou ochotni absolvovat následné kontroly.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekovatelný lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom žlučových cest (karcinom žlučníku, cholangiokarcinom nebo ampulární karcinom pankreatobiliárního typu).
3. Věk 18–70 let (včetně) v době podepsání informovaného souhlasu, mužské nebo ženské pohlaví.
4. ECOG performance status 0–1 a očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
5. Předchozí léčba jedním systémovým režimem obsahujícím platinový přípravek, gemcitabin nebo fluoropyrimidin (netaxan), s nebo bez protilátky PD-1/PD-L1.
6. Pacienti s rozvojem vzdálených metastáz po radikální operaci jsou způsobilí, pokud dostávali adjuvantní chemoterapii bez taxanu a došlo k relapsu < 6 měsíců po dokončení adjuvantní léčby.
7. Alespoň jeden měřitelný léze podle RECIST v1.1:

1. Průměr léze ≥ 10 mm na kontrastem zvýrazněném MRI nebo CT.
2. Léze dříve léčené lokální terapií lze považovat za měřitelné, pokud progresovaly a splňují kritéria RECIST v1.1.
3. Léze dříve léčené implantací radioaktivních zrn nelze použít jako cílové léze.

8.Žádná klinicky významná kardiovaskulární, plicní, mozková nebo jiná závažná orgánová dysfunkce.

9.Kritéria dostatečné funkce hlavních orgánů a kostní dřeně

1. Hematologie • Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 4,0 × 10⁹/l

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l
   • Počet trombocytů ≥ 75 × 10⁹/l
   • Hemoglobin ≥ 80 g/l

2. Koagulace

   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN

3. Jaterní funkce

   • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN – Pacienti s přítomnými jaterními metastázami mohou být zařazeni, pokud ALT/AST ≤ 5 × ULN
   • U obstrukční žloutenky: sérový celkový bilirubin musí být ≤ 1,5 × ULN po adekvátní interní nebo externí drenáži žlučových cest
   • Sérový albumin ≥ 30 g/l

4. Ledvinová funkce

   • Sérový kreatinin ≤ 2 × ULN
   • Vypočtená clearance kreatininu (CCr) ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault nebo ekvivalent)

5. Analýza moči

   • Bílkovina v moči < 2+ na testovacím proužku

   - Pokud bílkovina v moči ≥ 2+, je nutný 24hodinový sběr moči a musí vykazovat celkovou bílkovinu < 1,0 g pro zařazení

6. Funkce štítné žlázy

   • Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH), volný tyroxin (FT4) a volný trijodtyronin (FT3) všechny v rozmezí ±10 % institucionálního normálního rozmezí

   • Pacienti s neautoimunitní hypotyreózou, jejichž hladiny FT3/FT4 jsou udržovány v normálním rozmezí stabilní substituční terapií, jsou způsobilí
   • Pokud TSH spadá mimo výše uvedené rozmezí, musí být posouzeny FT3, FT4 a klinický stav; subjekty mohou být zařazeny, pokud nálezy ukazují na neakutní, stabilní stav

7. Srdeční funkce

   • Levy komorová ejekční frakce (LVEF) ≥ 60 % stanovená dvourozměrnou echokardiografií.

     10.Požadavky na antikoncepci

   • Ženy v plodném věku musí používat medicínsky přijatelnou antikoncepční metodu (např. nitroděložní tělísko, orální antikoncepci, kondom) od screeningu do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku; musí mít negativní sérový nebo močový test β-hCG do 7 dnů před zařazením a nesmí kojit.
   • Muži s partnery v plodném věku musí během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.

   Kritéria vyloučení:

   1. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studijních léků (QL1706, albuminem vázaný paclitaxel nebo lenvatinib).

   2. Předchozí protinádorová léčba v rámci stanovených vymývacích období před první dávkou studijní léčby:

      • Fluoropyrimidiny (např. S-1, kapacitabin): ≤ 2 týdny

      • Jiná cytotoxická chemoterapie: ≤ 3 týdny
      • Cílená léčba malými molekulami: ≤ 2 týdny
      • Biologická léčba, cílená léčba velkými molekulami nebo imunoterapie: ≤ 4 týdny
   3. Histologická diagnóza spinocelulárního karcinomu, adenoskvamózního karcinomu nebo nediferencovaného karcinomu žlučových cest.
   4. Obstrukční žloutenka, která nebyla adekvátně odstraněna (bilirubin nesnížen na limity specifikované protokolem).
   5. Jiné malignity v posledních 5 letech, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.
   6. Jakákoli anamnéza nebo současný důkaz metastáz do mozku.
   7. Jaterní nádorová zátěž ≥ 70 % celkového objemu jater, podle posouzení vyšetřovatele.
   8. Hlavní chirurgický zákrok nebo invazivní procedura do 4 týdnů před zařazením, pokud není hojení rány dokončeno (výjimky: venózní katetrizace, perkutánní drenáž nebo drenáž žlučových cest pro obstrukční žloutenku).
   9. Lokoregionální protinádorová léčba do 4 týdnů, včetně transarteriální chemoembolizace (TACE), kryoablace nebo radiofrekvenční ablace jaterních metastáz.
   10. Klinicky významné poruchy elektrolytů, podle posouzení vyšetřovatele.
   11. Nekontrolovaná hypertenze (systolický ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický ≥ 90 mmHg) navzdory optimálnímu lékařskému vedení.
   12. Vysoké riziko fatální vaskulární invaze/krvácení podle názoru vyšetřovatele (např. nádor pravděpodobně erodující hlavní cévu během studie).

   13. Krvácivá diatéza nebo významná anamnéza krvácení do 3 měsíců, včetně:

       • > 30 ml krvácení, hematemezy, meleny nebo hematochezie

       • Hemoptýzy (> 5 ml čerstvé krve do 4 týdnů)

       • Vrozená nebo získaná koagulopatie
       • Klinicky relevantní hemoragické události (např. gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed).

   14. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

       • Akutního infarktu myokardu, těžké/nesabilní anginy pectoris nebo operace koronárního bypassu do 6 měsíců

       • Kongestivního srdečního selhání New York Heart Association (NYHA) třídy > II

       • Symptomatických komorových arytmií vyžadujících medikaci

       • Intervalu QTc ≥ 480 ms na EKG.

   15. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce ≥ stupeň 2 podle CTCAE.
   16. Přetrvávající toxicita > stupeň 2 podle CTCAE z předchozí protinádorové léčby (kromě alopecie, lymfopenie nebo ≤ stupně 2 neuropatie související s oxaliplatinou). Pacienti s předchozími imunitně zprostředkovanými nežádoucími účinky, které se vrátily na výchozí hodnoty nebo jsou stabilní na substituční terapii, mohou být po konzultaci specialisty zařazeni.
   17. Těhotenství (pozitivní těhotenský test) nebo kojení.

   18. Jakýkoli stav, který podle názoru vyšetřovatele ohrozí bezpečnost pacienta nebo integritu dat, včetně:

       • Epileptické poruchy vyžadující léčbu

       • Klinicky významných metabolických, fyzických nebo laboratorních abnormalit

       • Jakéhokoli onemocnění, které by mohlo narušit účast ve studii nebo vést k nepřiměřenému riziku.

   19. Známá infekce HIV nebo klinicky významné chronické jaterní onemocnění, včetně:

       • Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (HBV DNA > 1 × 10⁴ kopií/ml nebo > 2000 IU/ml)
       • Infekce virem hepatitidy C (HCV) s detekovatelnou HCV RNA (> 1 × 10³ kopií/ml)
       • Jiných hepatitid, cirhózy.
   20. Aktivní nebo podezření na autoimunitní onemocnění (např. myasthenia gravis, myozitida, autoimunitní hepatitida, SLE, RA, zánětlivé onemocnění střev, RS, vaskulitida, glomerulonefritida, uveitida, hypofyzitida). Výjimky mohou platit pro vitiligo, psoriázu nebo tyreoiditidu, která je kontrolována substituční terapií.
   21. Jakýkoli sociální nebo zdravotní stav (např. zneužívání alkoholu nebo drog, závažné psychiatrické onemocnění), který podle úsudku vyšetřovatele může narušit dodržování studijních procedur, ohrozit bezpečnost nebo vést k předčasnému ukončení studie.