Estudio de Fase II de Iparomlimab y Tuvonralimab (QL1706) en combinación con Paclitaxel ligado a albúmina y Lenvatinib como terapia de segunda línea para el cáncer de vías biliares irresecable o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos aceptan participar voluntariamente en el estudio, firman el formulario de consentimiento informado, demuestran buena adherencia y están dispuestos a acudir a las visitas de seguimiento.
2. Cáncer de vías biliares localmente avanzado irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente (carcinoma de vesícula biliar, colangiocarcinoma o carcinoma ampular de tipo pancreatobiliar).
3. Edad de 18 a 70 años (inclusive) en el momento del consentimiento informado, de cualquier sexo.
4. Estado funcional ECOG 0-1 y esperanza de vida ≥ 12 semanas.
5. Haber recibido una línea previa de terapia sistémica que contenga un agente de platino, gemcitabina o fluoropirimidina (sin taxano), con o sin anticuerpo anti-PD-1/PD-L1.
6. Los pacientes que desarrollan metástasis a distancia tras cirugía con intención curativa son elegibles si recibieron quimioterapia adyuvante sin taxano y recaen < 6 meses después de completar la terapia adyuvante.
7. Al menos una lesión medible según RECIST v1.1:

1. .Diámetro de la lesión ≥ 10 mm en resonancia magnética con contraste o tomografía computarizada.
2. .Las lesiones tratadas previamente con terapia local pueden considerarse medibles si han progresado y cumplen los criterios de RECIST v1.1.
3. .Las lesiones tratadas previamente con implante de semillas radiactivas no pueden utilizarse como lesiones diana.

8. Sin disfunción clínicamente significativa de órganos principales cardiovasculares, pulmonares, cerebrales u otros.

9. Criterios de función adecuada de órganos principales y médula ósea

1. Hematología • Recuento de leucocitos (WBC) ≥ 4.0 × 10⁹/L

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hemoglobina ≥ 80 g/L

2. Coagulación

   • Razón Normalizada Internacional (INR) ≤ 1.5 × límite superior normal (ULN)
   • Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT) ≤ 1.5 × ULN

3. Función hepática

   • Bilirrubina sérica total ≤ 1.5 × ULN
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × ULN - Los pacientes con metástasis hepáticas concurrentes pueden ser incluidos si ALT/AST ≤ 5 × ULN
   • Para ictericia obstructiva: la bilirrubina sérica total debe ser ≤ 1.5 × ULN tras un drenaje biliar interno o externo adecuado
   • Albúmina sérica ≥ 30 g/L

4. Función renal

   • Creatinina sérica ≤ 2 × ULN
   • Aclaramiento de creatinina calculado (CCr) ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault o equivalente)

5. Análisis de orina

   • Proteína en orina < 2+ en tira reactiva

   - Si proteína en orina ≥ 2+, se requiere una recolección de orina de 24 horas y debe mostrar proteína total < 1.0 g para permitir la inclusión

6. Función tiroidea

   • Hormona estimulante de la tiroides (TSH), tiroxina libre (FT4) y triyodotironina libre (FT3) todas dentro de ±10% del rango normal institucional

   • Los pacientes con hipotiroidismo no autoinmune cuyos niveles de FT3/FT4 se mantienen dentro del rango normal con terapia de reemplazo estable son elegibles
   • Si la TSH cae fuera del rango anterior, deben evaluarse FT3, FT4 y el estado clínico; los sujetos pueden ser incluidos si los hallazgos indican una condición no aguda y estable

7. Función cardíaca

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 60% determinada por ecocardiografía bidimensional.

     10. Requisitos de anticoncepción

   • Las mujeres con potencial de gestación deben usar un método anticonceptivo médicamente aceptable (p. ej., DIU, anticonceptivo oral, condón) desde el cribado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; deben tener una prueba de β-hCG sérica o urinaria negativa dentro de los 7 días previos a la inclusión y no deben estar amamantando.
   • Los hombres con parejas con potencial de gestación deben usar anticoncepción efectiva durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis.

   Criterios de exclusión:

   1. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los fármacos del estudio (QL1706, paclitaxel unido a albúmina o lenvatinib).

   2. Terapia anticancerosa previa dentro de los períodos de lavado especificados antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • Fluoropirimidinas (p. ej., S-1, capecitabina): ≤ 2 semanas

      • Otra quimioterapia citotóxica: ≤ 3 semanas
      • Terapia dirigida de moléculas pequeñas: ≤ 2 semanas
      • Terapia biológica, terapia dirigida de moléculas grandes o inmunoterapia: ≤ 4 semanas
   3. Diagnóstico histológico de carcinoma de células escamosas, carcinoma adenosquamoso o carcinoma indiferenciado de las vías biliares.
   4. Ictericia obstructiva que no ha sido aliviada adecuadamente (bilirrubina no reducida a los límites especificados en el protocolo).
   5. Otros tumores malignos en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales o escamosas de la piel tratados adecuadamente o carcinoma in situ del cuello uterino.
   6. Cualquier antecedente o evidencia actual de metástasis cerebrales.
   7. Carga tumoral hepática ≥ 70% del volumen hepático total, según determine el investigador.
   8. Cirugía mayor o procedimiento invasivo dentro de las 4 semanas previas a la inclusión, a menos que la cicatrización de la herida esté completa (excepciones: cateterización venosa, drenaje percutáneo o drenaje biliar para ictericia obstructiva).
   9. Terapia antitumoral locorregional dentro de las 4 semanas, incluyendo quimioembolización transarterial (TACE), crioablación o ablación por radiofrecuencia de metástasis hepáticas.
   10. Alteraciones electrolíticas clínicamente significativas, según criterio del investigador.
   11. Hipertensión no controlada (sistólica ≥ 140 mmHg y/o diastólica ≥ 90 mmHg) a pesar del manejo médico óptimo.
   12. Alto riesgo de invasión/sangrado vascular fatal según opinión del investigador (p. ej., tumor con probabilidad de erosionar un vaso mayor durante el estudio).

   13. Diátesis hemorrágica o antecedente de sangrado significativo dentro de los 3 meses, incluyendo:

       • Sangrado > 30 mL, hematemesis, melena o hematoquecia

       • Hemoptisis (> 5 mL de sangre fresca dentro de 4 semanas)

       • Coagulopatía congénita o adquirida
       • Eventos hemorrágicos clínicamente relevantes (p. ej., hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica).

   14. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo:

       • Infarto agudo de miocardio, angina grave/inestable o cirugía de revascularización coronaria dentro de los 6 meses

       • Insuficiencia cardíaca congestiva clase > II de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA)

       • Arritmias ventriculares sintomáticas que requieran medicación

       • Intervalo QTc ≥ 480 ms en el ECG.

   15. Infección activa o no controlada grave ≥ grado 2 CTCAE.
   16. Toxicidad persistente > grado 2 CTCAE de terapia anticancerosa previa (excepto alopecia, linfopenia o neuropatía relacionada con oxaliplatino ≤ grado 2). Los pacientes con eventos adversos relacionados con la inmunidad previos que se han resuelto al nivel basal o están estables con terapia de reemplazo pueden ser incluidos tras consulta especializada.
   17. Embarazo (prueba de embarazo positiva) o lactancia.

   18. Cualquier condición que, en opinión del investigador, comprometa la seguridad del paciente o la integridad de los datos, incluyendo:

       • Trastorno convulsivo que requiera tratamiento

       • Anomalías metabólicas, físicas o de laboratorio clínicamente significativas

       • Cualquier estado de enfermedad que pueda interferir con la participación en el estudio o resultar en un riesgo indebido.

   19. Infección por VIH conocida o enfermedad hepática crónica clínicamente significativa, incluyendo:

       • Infección activa por virus de la hepatitis B (VHB) (ADN del VHB > 1 × 10⁴ copias/mL o > 2000 UI/mL)
       • Infección por virus de la hepatitis C (VHC) con ARN del VHC detectable (> 1 × 10³ copias/mL)
       • Otras hepatitis, cirrosis.
   20. Enfermedad autoinmune activa o sospechada (p. ej., miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, LES, AR, enfermedad inflamatoria intestinal, EM, vasculitis, glomerulonefritis, uveítis, hipofisitis). Pueden aplicarse excepciones para vitíligo, psoriasis o tiroiditis que estén controladas con terapia de reemplazo.
   21. Cualquier condición social o médica (p. ej., abuso de alcohol o drogas, enfermedad psiquiátrica grave) que, en el juicio del investigador, pueda interferir con la adherencia a los procedimientos del estudio, comprometer la seguridad o llevar a la discontinuación prematura del estudio.