Fas II-studie av Iparomlimab och Tuvonralimab (QL1706) i kombination med albumin-bundet paclitaxel och lenvatinib som andra linjens behandling för oresekabel eller metastaserad gallvägscancer

Inklusionskriterier:

1. Studiedeltagarna samtycker frivilligt till att delta i studien, undertecknar informerat samtycke, visar god följsamhet och är villiga att delta i uppföljningsbesök.
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad, icke-resekterbar lokalavancerad eller metastaserad cancer i gallsystemet (gallblåsecancer, kolangiokarcinom eller ampullär cancer av pankreatobiliär typ).
3. Ålder 18-70 år (inklusive) vid tidpunkten för informerat samtycke, man eller kvinna.
4. ECOG prestandastatus 0-1 och förväntad livslängd ≥ 12 veckor.
5. Har fått en tidigare linje systemisk behandling innehållande ett platinaämne, gemcitabin eller fluoropyrimidin (icke-taxan), med eller utan PD-1/PD-L1-antikropp.
6. Patienter som utvecklar avlägsen metastas efter kurativ operation är berättigade om de fått adjuvant kemoterapi utan taxan och återfall < 6 månader efter avslutad adjuvant terapi.
7. Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1:

1. .Lesionsdiameter ≥ 10 mm vid kontrastförstärkt MRI eller CT.
2. .Lesioner behandlade med tidigare lokal terapi kan betraktas som mätbara om de har progresserat och uppfyller RECIST v1.1-kriterierna.
3. .Lesioner tidigare behandlade med radioaktiv sädimplantation kan inte användas som mållesioner.

8.Inga kliniskt signifikanta kardiovaskulära, pulmonella, cerebrala eller andra större organsviktar.

9.Tillräcklig större organ- och benmärgsfunktion enligt kriterierna

1. Hematologi • Vitt blodkropp (WBC) antal ≥ 4,0 × 10⁹/L

   • Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Blodplättar ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hemoglobin ≥ 80 g/L

2. Koagulation

   • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN)
   • Aktiverad Partiell Tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN

3. Leverfunktion

   • Totalt serum-bilirubin ≤ 1,5 × ULN
   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × ULN - Patienter med samtidiga levermetastaser kan inkluderas om ALT/AST ≤ 5 × ULN
   • Vid obstruktiv gulsot: serum totalt bilirubin måste vara ≤ 1,5 × ULN efter adekvat intern eller extern gallvägsdrainage
   • Serumalbumin ≥ 30 g/L

4. Njurfunktion

   • Serumkreatinin ≤ 2 × ULN
   • Beräknad kreatininclearance (CCr) ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault eller motsvarande)

5. Urinanalys

   • Urinprotein < 2+ på dipstick

   - Om urinprotein ≥ 2+ krävs en 24-timmars urinsamling som måste visa totalt protein < 1,0 g för att tillåta inkludering

6. Sköldkörtelfunktion

   • Tyreoideastimulerande hormon (TSH), fritt tyroxin (FT4) och fritt trijodtyronin (FT3) alla inom ±10 % av institutionens normalområde

   • Patienter med icke-autoimmun hypotyreos vars FT3/FT4-nivåer hålls inom normalområdet med stabil substitutionsbehandling är berättigade
   • Om TSH faller utanför ovanstående område måste FT3, FT4 och klinisk status bedömas; deltagare kan inkluderas om fynden indikerar ett icke-akut, stabilt tillstånd

7. Hjärtfunktion

   • Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 60 % enligt tvådimensionell ekokardiografi.

     10.Preventionskrav

   • Kvinnor i fertil ålder måste använda en medicinskt acceptabel preventivmetod (t.ex. spiral, p-piller, kondom) från screening genom 6 månader efter sista dosen av studieläkemedlet; måste ha ett negativt serum- eller urin-β-hCG-test inom 7 dagar före inkludering och får inte amma.
   • Män med partner i fertil ålder måste använda effektiv prevention under studien och i 6 månader efter sista dosen.

   Exklusionskriterier:

   1. Känd överkänslighet mot någon komponent i studieläkemedlen (QL1706, albuminbunden paclitaxel eller lenvatinib).

   2. Tidigare anticancertherapi inom angivna uttvättningsperioder före första dosen av studiebehandling:

      • Fluoropyrimidiner (t.ex. S-1, capecitabin): ≤ 2 veckor

      • Annan cytotoxisk kemoterapi: ≤ 3 veckor
      • Småmolekylär målriktad terapi: ≤ 2 veckor
      • Biologisk terapi, stormolekylär målriktad terapi eller immunterapi: ≤ 4 veckor
   3. Histologisk diagnos av skivepitelcancer, adenoskvamös cancer eller odifferentierad cancer i gallsystemet.
   4. Obstruktiv gulsot som inte adekvat lindrats (bilirubin inte reducerat till protokoll-specifierade gränser).
   5. Andra maligniteter inom de senaste 5 åren, förutom adekvat behandlad basalcell- eller skivepitelcancer i huden eller carcinoma in situ i livmoderhalsen.
   6. Någon historia eller nuvarande bevis på hjärnmetastaser.
   7. Levertumörbörda ≥ 70 % av total levervolym, enligt bedömning av undersökaren.
   8. Större operation eller invasiv procedur inom 4 veckor före inkludering, om inte sårläkning är komplett (undantag: venkateterisering, perkutan drainage eller gallvägsdrainage för obstruktiv gulsot).
   9. Lokoregional anticancertherapi inom 4 veckor, inklusive transarteriell kemoinfusion (TACE), kryoablation eller radiofrekvensablation av levermetastaser.
   10. Kliniskt signifikanta elektrolytrubbningar, enligt bedömning av undersökaren.
   11. Okontrollerad hypertoni (systoliskt ≥ 140 mmHg och/eller diastoliskt ≥ 90 mmHg) trots optimal medicinsk behandling.
   12. Hög risk för fatal vaskulär invasion/blödning enligt undersökarens bedömning (t.ex. tumör som sannolikt eroderar ett större kärl under studien).

   13. Blödningsdiates eller signifikant blödningshistoria inom 3 månader, inklusive:

       • > 30 mL blödning, hematemesis, melena eller hematochezia

       • Hemoptys (> 5 mL färskt blod inom 4 veckor)

       • Medfödd eller förvärvad koagulopati
       • Kliniskt relevanta hemorragiska händelser (t.ex. gastrointestinal blödning, hemorragisk magsår).

   14. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive:

       • Akut myokardinfarkt, svär/instabil angina eller kranskärlsbypassoperation inom 6 månader

       • New York Heart Association (NYHA) klass > II kongestiv hjärtsvikt

       • Symtomatiska ventrikulära arytmier som kräver medicinering

       • QTc-intervall ≥ 480 ms på EKG.

   15. Aktiv eller okontrollerad svår infektion ≥ CTCAE grad 2.
   16. Kvarstående toxicitet > CTCAE grad 2 från tidigare anticancertherapi (förutom håravfall, lymfopeni eller ≤ grad 2 oxaliplatin-relaterad neuropati). Patienter med tidigare immunsystemrelaterade biverkningar som återgått till baslinje eller är stabila på substitutionsbehandling kan inkluderas efter specialistkonsultation.
   17. Graviditet (positivt graviditetstest) eller amning.

   18. Något tillstånd som, enligt undersökarens bedömning, skulle äventyra patientens säkerhet eller dataintegritet, inklusive:

       • Epilepsi som kräver behandling

       • Kliniskt signifikanta metaboliska, fysiska eller laboratorieavvikelser

       • Något sjukdomstillstånd som kan störa studieparticipation eller medföra oskälig risk.

   19. Känd HIV-infektion eller kliniskt signifikant kronisk leversjukdom, inklusive:

       • Aktiv hepatit B-virusinfektion (HBV-DNA > 1 × 10⁴ kopior/mL eller > 2000 IU/mL)
       • Hepatit C-virusinfektion med detekterbart HCV-RNA (> 1 × 10³ kopior/mL)
       • Annat hepatit, cirros.
   20. Aktiv eller misstänkt autoimmun sjukdom (t.ex. myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, SLE, RA, inflammatorisk tarmsjukdom, MS, vaskulit, glomerulonefrit, uveit, hypofysit). Undantag kan gälla för vitiligo, psoriasis eller tyreoidit som kontrolleras med substitutionsbehandling.
   21. Något socialt eller medicinskt tillstånd (t.ex. alkohol- eller drogmissbruk, svår psykisk sjukdom) som, enligt undersökarens bedömning, kan störa följsamheten till studieprocedurer, äventyra säkerheten eller leda till förtidigt studieavbrott.