II-vaiheen tutkimus Iparomlimabista ja Tuvonralimabista (QL1706) yhdistettynä albumin-sitoutuneeseen paklitakseliin ja lenvatiiniin toisena hoitolinjana leikkaamattomalle tai etäpesäkkeiselle sappitiehyen syövälle

Inkluusiokriteerit:

1. Potilaat suostuvat vapaaehtoisesti osallistumaan tutkimukseen, allekirjoittavat tietoon perustuvan suostumuksen, osoittavat hyvää yhteistyökykyä ja ovat halukkaita osallistumaan seurantakäynteihin.
2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu leikkaamattoman paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeisen sappitieräpän (sappirakon karsinooma, kolangiokarsinooma tai haiman-sappitietyyppinen ampullarisädeke) diagnoosi.
3. Ikä 18–70 vuotta (mukaan lukien) tietoon perustuvan suostumuksen antamisen hetkellä, mies- tai naispuolinen.
4. ECOG-toimintakykyaste 0–1 ja odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa.
5. Yksi aikaisempi platinapohjaisen, gemsitabiinin tai fluoropyrimidiinin (ei taksaanipohjaisen) systeemisen hoidon linja, jossa on tai ilman PD-1/PD-L1-vasta-ainetta.
6. Potilaat, joilla kehittyy etäpesäkkeitä parantavan tarkoituksen leikkauksen jälkeen, ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet adjuvanttisella kemoterapialla hoitoa ilman taksaanipohjaista lääkettä ja sairastuvat uudelleen < 6 kuukautta adjuvanttihoidon päätyttyä.
7. Ainakin yksi mitattava muutos RECIST v1.1:n mukaan:

1. .Muutoksen halkaisija ≥ 10 mm kontrastivahvisteisessa magneettikuvauksessa tai tietokonetomografiassa.
2. .Aikaisemmin paikallisella hoidolla hoidetut muutokset voidaan katsoa mitattaviksi, jos ne ovat edenneet ja täyttävät RECIST v1.1 -kriteerit.
3. .Aikaisemmin radioaktiivisten siementen implantilla hoidettuja muutoksia ei voida käyttää kohdemuutoksina.

8.Ei kliinisesti merkittävää sydän- ja verisuoni-, keuhko-, aivo- tai muiden pääelinten toimintahäiriötä.

9.Riittävät pääelinten ja luuytimen toimintakriteerit

1. Hematologia • Valkosolujen (WBC) määrä ≥ 4,0 × 10⁹/l

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 75 × 10⁹/l
   • Hemoglobiini ≥ 80 g/l

2. Veren hyytymiskyky

   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × yläraja (ULN)
   • Aktivoidun osittaisen tromboplastiini-ajan (APTT) ≤ 1,5 × ULN

3. Maksan toiminta

   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN
   • Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤ 3 × ULN - Potilaat, joilla on samanaikaisia maksan etäpesäkkeitä, voidaan ottaa mukaan, jos ALT/AST ≤ 5 × ULN
   • Esteelliselle keltaisuudelle: seerumin kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 1,5 × ULN riittävän sisäisen tai ulkoisen sappitien dreenauksen jälkeen
   • Seerumialbumiini ≥ 30 g/l

4. Munuaisten toiminta

   • Seerumikreatiniini ≤ 2 × ULN
   • Laskettu kreatiniinin puhdistus (CCr) ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault tai vastaava)

5. Virtsan tutkimus

   • Virtsaproteiini < 2+ testiliuskan avulla

   - Jos virtsaproteiini ≥ 2+, vaaditaan 24 tunnin virtsankeruu, jonka on näytettävä kokonaisproteiinin olevan < 1,0 g osallistumisen sallimiseksi

6. Kilpirauhasen toiminta

   • Tyreotropiini (TSH), vapaa tyroksiini (FT4) ja vapaa trijodityroniini (FT3) kaikki instituution normaalialueen ±10 % sisällä

   • Potilaat, joilla on ei-autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja joiden FT3/FT4-tasot pidetään normaalialueella vakaalla korvaushoidolla, ovat kelvollisia
   • Jos TSH poikkeaa yllä mainitusta alueesta, FT3, FT4 ja kliininen tila on arvioitava; osallistujat voidaan ottaa mukaan, jos löydökset osoittavat ei-akuutin, vakaatilan

7. Sydämen toiminta

   • Vasemman kammion poiskutostehokkuus (LVEF) ≥ 60 % kaksiulotteisessa kaikukuvauksessa.

     10.Ehkäisyvaatimukset

   • Lisääntymiskykyiset naiset on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää (esim. kierukka, ehkäisypilleri, kondomi) seulonnasta lähtien 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen; heillä on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsa-β-hCG-testi 7 päivän kuluessa ennen osallistumista, eikä heidän saa olla imettämässä.
   • Miehillä, joiden kumppanit ovat lisääntymiskykyisiä, on käytettävä tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.

   Ekskluusiokriteerit:

   1. Tunnettu yliherkkyys minkään tutkimuslääkkeen (QL1706, albumiininsidonnainen paklitakseli tai lenvatiini) komponenttia kohtaan.

   2. Aikaisempi syöpähoidon saanti määriteltyjen pesuajanjaksojen sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta:

      • Fluoropyrimidiinit (esim. S-1, kapesitabiini): ≤ 2 viikkoa

      • Muut sytotoksiset kemoterapiat: ≤ 3 viikkoa
      • Pienimolekyyliset kohdennetut hoidot: ≤ 2 viikkoa
      • Biologiset hoidot, suurimolekyyliset kohdennetut hoidot tai immunoterapiat: ≤ 4 viikkoa
   3. Histologinen diagnoosi sappitien levyepiteelikarsinoomasta, adenosquamous-karsinoomasta tai erilaistumattomasta karsinoomasta.
   4. Esteellinen keltatauti, jota ei ole riittävästi helpotettu (bilirubiinia ei ole vähennetty tutkimussuunnitelman määrittelemille rajoille).
   5. Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ihon basalisolukarsinoomaa tai levyepiteelikarsinoomaa tai kohdunkaulan in situ -karsinoomaa.
   6. Mikä tahansa aivometastaasien historia tai nykyinen todiste.
   7. Maksan kasvainkuorma ≥ 70 % maksan kokonaistilavuudesta tutkijan määrittämänä.
   8. Suuri leikkaus tai invasiivinen toimenpide 4 viikon kuluessa ennen osallistumista, ellei haavan paraneminen ole täydellinen (poikkeukset: laskimokatetrointi, läpikulkuinen dreenaus tai sappitien dreenaus esteelliselle keltaisuudelle).
   9. Paikallinen syöpähoidon saanti 4 viikon kuluessa, mukaan lukien transarteriaalinen kemioembolisointi (TACE), kryoablointi tai radio-taajuusablointi maksan etäpesäkkeille.
   10. Kliinisesti merkittävät elektrolyyttihäiriöt tutkijan arvioimana.
   11. Hallitsematon verenpaine (systolinen ≥ 140 mmHg ja/tai diastolinen ≥ 90 mmHg) huolimatta optimaalisesta lääkehoidosta.
   12. Korkea kuolemaan johtavan verisuoniinvasion/verenvuodon riski tutkijan mielestä (esim. kasvain, joka todennäköisesti syövyttää suuren verisuonen tutkimuksen aikana).

   13. Veren hyytymishäiriö tai merkittävä verenvuotohisto 3 kuukauden sisällä, mukaan lukien:

       • > 30 ml verenvuotoa, verioksennusta, melaenaa tai hematošeesiaa

       • Hemoptysiä (> 5 ml tuoretta verta 4 viikon sisällä)

       • Syntymästä lähtien oleva tai hankittu veren hyytymishäiriö
       • Kliinisesti merkittävät verenvuototapahtumat (esim. ruoansulatuskanavan verenvuoto, verenvuotava mahahaava).

   14. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien:

       • Akuutti sydäninfarkti, vaikea/epävakaa rintakipu tai sepelvaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä

       • New York Heart Association (NYHA) luokan > II kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

       • Oireilevat kammiorytmiähäiriöt, jotka vaativat lääkitystä

       • QTc-väli ≥ 480 ms EKG:ssä.

   15. Aktiivinen tai hallitsematon vaikea infektio ≥ CTCAE-asteikolla 2.
   16. Pysyvä myrkyllisyys > CTCAE-asteikolla 2 aikaisemmasta syöpähoidosta (lukuun ottamatta kaljuuntumista, lymfopeniaa tai ≤ asteen 2 oksaliplatiiniin liittyvää neuropatiaa). Potilaat, joilla on aikaisempia immuuniperäisiä haittatapahtumia, jotka ovat palautuneet lähtötilanteeseen tai ovat vakaita korvaushoidolla, voidaan ottaa mukaan asiantuntijan konsultaation jälkeen.
   17. Raskaus (positiivinen raskaustesti) tai imetys.

   18. Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä vaarantaisi potilasturvallisuuden tai datan eheyden, mukaan lukien:

       • Kohtausoireyhtymä, joka vaatii hoitoa

       • Kliinisesti merkittävät aineenvaihdunta-, fysikaaliset tai laboratorioepänormaaliudet

       • Mikä tahansa tautitila, joka voisi häiritä tutkimukseen osallistumista tai aiheuttaa kohtuutonta riskiä.

   19. Tunnettu HIV-infektio tai kliinisesti merkittävä krooninen maksasairaus, mukaan lukien:

       • Aktiivinen hepatiitti B -virusinfektio (HBV-DNA > 1 × 10⁴ kopiota/ml tai > 2000 IU/ml)
       • Hepatiitti C -virusinfektio havaittavissa olevalla HCV-RNA:lla (> 1 × 10³ kopiota/ml)
       • Muu hepatiitti, maksakirroosi.
   20. Aktiivinen tai epäilty autoimmuunisairaus (esim. myastenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, SLE, RA, tulehduksellinen suolistosairaus, MS, vaskuliitti, glomerulonefriitti, uveiitti, hypofysiitti). Poikkeuksia voidaan tehdä vitiligolle, psoriaasille tai kilpirauhastulehdukselle, joka on hallittu korvaushoidolla.
   21. Mikä tahansa sosiaalinen tai lääketieteellinen tila (esim. alkoholi- tai huumeiden väärinkäyttö, vakava psyykkinen sairaus), joka tutkijan harkinnan mukaan voisi häiritä tutkimusmenettelyjen noudattamista, vaarantaa turvallisuuden tai johtaa tutkimuksen ennenaikaiseen keskeyttämiseen.